Investigadoras e investigadores de la Universidad de Buenos Aires estudian los mecanismos que el organismo utiliza para autolimitar hasta el 85% de los casos de pancreatitis. Ese conocimiento podría ayudar a evitar la muerte de un gran porcentaje de pacientes, ya que es una enfermedad de alta mortalidad. 

Las enfermedades relacionadas con el páncreas, como la pancreatitis, son enfermedades complejas por el hecho de que no tienen una única causa inicial. Son muchos los mecanismos afectados, lo que deriva en que no existan tratamientos específicos que la medicina pueda aplicar. Pero, es el páncreas mismo el que conoce cómo tratar y curar una pancreatitis, y lo hace en el transcurso de 10 días en el 85% de los casos.

En el Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular “Prof. Alberto Boveris” (IBIMOL) de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires, en unión estratégica  con el CONICET, un equipo de trabajo se dedica a estudiar los mecanismos que las células pancreáticas utilizan para defenderse de la enfermedad.

Una pancreatitis aguda comienza cuando las enzimas pancreáticas se activan fuera de lugar, y en el momento incorrecto. Deberían hacerlo cuando llegan al intestino, para digerir la comida. En cambio, lo hacen antes de ser secretadas y dentro de las células que las producen, causando la digestión del propio tejido y desencadenando una enfermedad repentina y dolorosa. 

Pero, si la enfermedad no es severa, el órgano vuelve a la normalidad en el período de una semana a diez días. Las enzimas ya no están activadas, y el páncreas ya está recuperado. Sin embargo, no se conoce totalmente cuáles son los mecanismos que usa el páncreas para curarse a sí mismo.

“Nosotros encontramos uno de esos mecanismos. Es a través de una proteína que dispara la autofagia, un mecanismo que la célula utiliza para deshacerse de material no deseado”, explicó la profesora titular de la UBA María Inés Vaccaro, directora del IBIMOL e investigadora superior de CONICET.

“Lo que hace la proteína es detectar aquellos zimógenos (precursores inactivos de las enzimas digestivas) que se están autoactivando dentro del páncreas en un momento y lugar donde no deberían hacerlo”, continuó Vaccaro. “Entonces la expresión de esta proteína se activa, y genera vesículas llamadas autofagosomas, que son una especie de bolsas de doble pared que atrapan selectivamente a esos gránulos de zimógenos activados. Los secuestran y los conducen a la degradación; el proceso se denomina autofagia. Esto evita que la activación enzimática se propague por todo el páncreas, siendo un mecanismo efectivo para prevenir la forma grave de la enfermedad. Es decir, el páncreas se cura solo”.

El camino que siguió esta investigación, que comenzó a hacerse público en 2002, continuó con la tapa de la prestigiosa revista científica JBL en 2007, y también con el más famoso artículo de 2011 en la misma revista, y más recientemente en Front Cell Dev Biol 2021. Aportó infinidad de conocimientos científicos obtenidos por el grupo de la Dr. Vaccaro y por otros grupos internacionales sobre cómo hacen las células para reciclar el material indeseado, y eliminar amenazas para el sistema inmunológico. 

“Nosotros no conocemos el tratamiento de la pancreatitis, pero el páncreas sí lo conoce”, explicó Vaccaro. “Entonces, ahí se inicia nuestra hipótesis de trabajo, que consiste en buscar qué es lo que sucede en las células del páncreas durante la enfermedad. Qué hace que esa célula sea capaz de recuperar el órgano. Es tanto capaz de ir a una pancreatitis severa y provocar la muerte, como de curarse solo”. 

“La versión severa de la enfermedad se convierte en una respuesta inflamatoria sistémica. Parecido a lo que ahora describimos como covid severo, que termina en falla multiorganismo. Una respuesta inflamatoria exagerada y generalizada”, aclaró la investigadora. 

Si bien en la actualidad existen más tratamientos para enfrentar esa respuesta inflamatoria severa, si gana la partida, termina en la muerte de la persona afectada. Pero eso tampoco es un tratamiento específico de la pancreatitis, es un tratamiento de una enfermedad inflamatoria severa.

“El único que sabe cómo tratar al páncreas, es el propio páncreas. Nosotros estudiamos cómo es que lo hace”, detalló la científica.

Como detectives buscando pistas, el equipo de investigadoras e investigadores del IBIMOL comenzó buscando a los sospechosos. En este caso, qué genes participan al inicio de una pancreatitis, y qué cambios se veían en las células asociadas. 

En 2002 descubrieron una proteína llamada VMP1 que se expresa al inicio de la pancreatitis aguda y pensaron que tenía que estar relacionada con esa respuesta celular de la enfermedad. Comenzaron a estudiarla, y vieron que cuando se expresaba formaba vesículas dentro de la célula, es decir, pequeñas bolsas que rodean y suelen transporta materiales dentro y fuera de la célula. 

Tras años de estudios, descubrieron que esa proteína, por el solo hecho de expresarse, inducía lo que se conoce como autofagia, un mecanismo que la célula utiliza para deshacerse de material no deseado. Estudio que les valió la tapa de la famosa revista científica JBL en 2007.

“Las vesículas que descubrimos en 2002 que aparecían al expresarse la proteína, eran los famosos autofagosomas, que son vesículas de doble membrana”, explicó Vaccaro. “Una proteína que se expresa sólo cuando el páncreas está enfermo. Entonces pensamos, ¿es parte del mecanismo que enferma, o es parte de la defensa de la célula para recomponer y curar al páncreas?”.

Descubrieron que la proteína inducía a la autofagia al expresarse. Pero esa proteína sólo se expresa cuando el páncreas está enfermo, si está sano no aparece. Así es que, para poder estudiar el mecanismo de la enfermedad debían saber si era parte del mismo o parte de la respuesta de defensa de la célula del órgano para recomponerse y curarse solo.

Así es que, en colaboración con una universidad francesa, crearon un ratón transgénico en el que esa proteína se expresa espontánea y exclusivamente dentro del páncreas. 

“Si la proteína que llamamos VMP1 es parte de la enfermedad vamos a encontrar que los ratones que la expresan se deberían enfermar espontáneamente, desarrollando una pancreatitis aguda. Porque estamos expresando la proteína cuando y donde no se debería expresar”, relató la investigadora.

“Le pusimos un gen que era nuestra proteína fusionada a una proteína fluorescente verde. Los empezamos a estudiar, esperando que en cualquier momento hiciesen una pancreatitis”, continuó Vaccaro. “Pero estaban fenómeno. Entonces dijimos, hagamos un modelo de pancreatitis en estos ratones a ver si hacen una pancreatitis severa o una pancreatitis leve”. 

Los ratones, en general, con ese modelo se enferman de una pancreatitis severa, que les genera necrosis. Es decir, mueren las células dentro del páncreas y genera un ataque inflamatorio importante. 

“Les hicimos el tratamiento de inducción de pancreatitis severa a los ratones transgénicos, y vimos, sorpresivamente, que casi no se enferman y cuando estudiamos el páncreas, tenían apenas una pancreatitis leve”, aclaró la científica. “Los otros órganos estaban perfectos, no había respuesta inflamatoria sistémica. En cambio, los ratones que no expresan la proteína en el páncreas se ven muy afectados desarrollando una pancreatitis severa”.

“Evidentemente esta proteína se expresa cuando se gatilla la enfermedad, pero no para enfermar peor, sino para proteger al órgano”, explicó Vaccaro. Este fue un avance científico mundial, que incluso puede aplicarse a comprender cómo funcionan otras enfermedades, y cómo se puede aprovechar ese mecanismo de limpieza conocido como autofagia en el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento.

En la actualidad el equipo del IBIMOL a cargo de Maria Inés Vaccaro, está trabajando en comprender cómo aprovechar ese mecanismo para eventualmente poder tratar la pancreatitis. 

“Por ahora lo que estamos buscando es que nuestro conocimiento sea aplicable, que nuestro descubrimiento tenga una función”, concluyó Vaccaro. “Actualmente estamos en la búsqueda de poder predecir si una pancreatitis será leve y autolimitada, o si progresará a una forma severa y letal. Asimismo, buscamos investigar si esta proteína puede ser un marcador biológico para enfermedades pancreáticas, ya que estamos estudiando si las vesículas de esta proteína tienen una función protectora para las enfermedades pancreáticas”.

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Conocer los procesos de formación de las memorias puede ayudar a lidiar con traumas, fobias, e incluso enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. A eso se dedican investigadoras e investigadores del Laboratorio de Neurofarmacología de los Procesos de Memoria de la Universidad de Buenos Aires.

Sin memoria, la imaginación es imposible. La fantasía es creada al combinar fragmentos de experiencias, emociones, pensamientos, algo escuchado, leído o vivido. Información que permite generalizar, inferir o abstraer, ya que sino se debería contar con un recuerdo para cada situación de la vida. 

Toda memoria que una persona incorpora a su archivo le sirve para desenvolverse en el mundo. El cerebro los usa de forma automática para planificar y predecir las consecuencias de cualquier situación. Por ejemplo, si una persona ve una araña en un rincón, sabe que es mejor no acercar la mano porque puede llegar a picar. 

Es una predicción que hace el cerebro en base a los sentidos y al conocimiento que tenemos. Pero, a veces el cerebro exagera, y genera un miedo irracional en la persona a ser picada por más que la araña se encuentre a cinco metros, o detrás de un vidrio. Es el caso de las fobias y los trastornos de ansiedad. 

“Vos estás prediciendo algo y después recibís por distintas vías sensoriales información. En un lugar de nuestro cerebro se procesa, vuelve a las cortezas y, eventualmente, decide hacer algo por procesos de toma de decisiones”, explicó Mariano Boccia, investigador y docente del Laboratorio de Neurofarmacología de los Procesos de Memoria de la Cátedra de Farmacología de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires.

Recuerdos que van y vienen

Cuando alguien hace memoria, ocurre lo que los especialistas llaman evocar. Es decir, ir al archivo, desempolvar un recuerdo y rememorar. Pero ese archivo recuperado no es algo inalterable, puede ser modificado por los procesos conocidos como reconsolidación de la memoria. 

Por más que una memoria haya sido adquirida o consolidada hoy, ayer o hace 20 años, cada vez que se la evoca o activa, se inicia un proceso de reformateo. Puede ir cambiando dependiendo de en qué circunstancias se evoca, en qué momento, cómo se encuentre la persona, la situación externa, lo que representa ese recuerdo, o el significado.

“Nosotros estudiamos, entre otros, los procesos de reformulación de memorias a través de la intervención farmacológica en animales de laboratorio. Usamos distintas herramientas que actúan sobre el sistema colinérgico, que tiene que ver con la acetilcolina, neurotransmisor involucrado en la enfermedad neurodegenerativa que es el Alzheimer”, contó Boccia.

“Buscamos conocer todo aquello que pueda llegar a contribuir para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o trastornos patológicos de las memorias como el estrés postraumáticos a través de conocer qué vías y mecanismos están implicados”, agregó María del Carmen Krawczyk, también investigadora y docente del Laboratorio de Neurofarmacología de los Procesos de Memoria.

“Poder comprender mejor los mecanismos que llevan a formar los recuerdos, a su reformulación , y aquellos alterados en las patologías de la memoria, aportando conocimiento para un potencial blanco terapéutico”, explicó Krawczyk.

Cómo se forman las memorias

“Tanto la memoria, como el recuerdo, son dos constructos psicológicos”, contó Boccia. “Si yo te pregunto, ¿qué es la memoria? Me vas a decir: es de lo que me acuerdo. Algo que verbalizas. En un animal de laboratorio eso no existe, ahí la memoria se define o infiere a partir de una conducta”.

“La memoria se aprende”, continuó. “Sin aprendizaje, no hay memoria. Una vez que finaliza el aprendizaje, se sabe que esa memoria es sensible, es susceptible de ser modificada. Esto puede ser por otro aprendizaje, o por otro hecho que te pasa, tanto un hecho traumático, o no traumático. Ese proceso durante el cual la memoria sería susceptible de ser modificada, se lo llama consolidación de la memoria”.

Se solía creer que una vez que la memoria se consolidaba quedaba fija. Pero en las últimas décadas se ha demostrado que no es así. Pueden resultar modificadas cuando uno recuerda, que es cuando se activa el mecanismo conocido como evocación de la memoria, que permite a una persona poner ese recuerdo en palabras.

Cuando uno termina de evocar, esa memoria se vuelve a guardar, pero no siempre se archiva exactamente igual a como fue evocada. Puede sufrir un proceso de reestabilización. 

“Nosotros creemos en nuestras memorias, pero, ¿son nuestras memorias fiel reflejo de lo que realmente ocurrió?”, preguntó Boccia. “Yo me aventuro a decir que no”. 

Una investigadora Elizabeth Loftus, de la Universidad de California, planteó hace años la existencia de las memorias falsas. En unos experimentos que realizó pudo ver cómo la memoria cambiaba de acuerdo a cómo era hecha la pregunta. Tan sólo con cambiar un verbo alcanzaba. 

Tras ver el video de un accidente de auto, se le preguntaba a un grupo ¿qué viste cuando se destruyeron los autos? Y a otros ¿que viste cuando los autos se tocaron? La rememoración de los sujetos no era fiel al video, sino que variaba de acuerdo con el verbo usado en la pregunta. Incluso agregando detalles que no habían visto.

Así es que se descubrió que la forma en que se hacen las preguntas, por ejemplo, a testigos de delitos, puede introducir una distorsión en los recuerdos. 

“Las memorias falsas son muy dañinas durante la toma de testimonios por parte de los testigos”, explicó Krawczyk, “y una de las justificaciones del aislamiento de los testigos tiene que ver con eso. Porque si los testigos empiezan a hablar entre sí se produce una intromisión en el recuerdo de cada uno, y en realidad lo que dice el testigo va a ser parte de lo que vio, y parte de lo que alguien le comentó que vio”.

Sucede con cosas tan simples como contarle a alguien qué tal fue su experiencia en ir a ver una película al cine. Una persona va con un amigo a ver la película, la disfruta sin problemas. Pero a la salida, el amigo le dice que él no la pasó bien porque quien tenía al lado miraba el celular todo el tiempo. Es muy común que la otra persona, luego, cuente que estuvo buena la experiencia, pero que tuvo un vecino de butaca molesto, a pesar de que él ni se había enterado.

Memorias patológicas

Todas esas situaciones externas que pueden llegar a modificar un recuerdo podrían transformarlo en patológico, es decir, que a la persona le genera alguna alteración cada vez que lo evoca.

La forma en que los recuerdos se reformulan luego de una evocación es la reconsolidación de la memoria, el proceso que estudian los investigadores de la UBA. En particular, estudian un sistema llamado colinérgico, que tiene que ver con un neurotransmisor relacionado con enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, llamado acetilcolina.

“En el trabajo con animales, no podemos hacerles preguntas, pero sí estudiar su conducta”, explicó Krawczyk. “Nosotros podemos medir así cómo ciertos componentes químicos, o fármacos, tienen que ver con la memoria episódica y semántica, es decir que uno verbaliza”. 

La reconsolidación de la memoria se estudia principalmente por su asociación a lo que se conoce como memorias patológicas. Es decir, trastornos de ansiedad como las fobias. Que a su vez, también tiene que ver con los llamados errores de predicción.

“Nosotros estamos todo el tiempo prediciendo que va a pasar, si no sucede lo predicho, podemos llegar a reformular nuestras memorias originales en base a dicho evento. Si no hay errores en la predicción, es decir, siempre ocurre lo mismo, la memoria quedaría inalterada”, contó Krawczyk. “Es importante aclarar que un error en la predicción del individuo no es lo único que puede generar una reformulación de las memorias”.

“Lo que nosotros pensamos es que en los estados patológicos funciona mal la predicción, y por esa razón no se reformulan las memorias. La persona sigue teniendo el mismo miedo irracional a las arañas generado por una experiencia traumática tal vez ocurrida hace muchos años”, explicó la investigadora. “Si se reformula la memoria, se puede reformular el miedo”.

En eso trabajan las llamadas terapias de exposición, que se suelen usar en psicología cognitiva conductual. Cuando alguien tiene fobia a las arañas, por ejemplo, se los va exponiendo de a poco a ellas, primero en fotos, luego de lejos, a través de un vidrio, hasta que se puede acercar. 

“Al reactivar el recuerdo se logra modificarlo con el proceso de reconsolidación de la memoria”, explicó Krawczyk. “No te borra la memoria traumática, pero la modifica cada vez que se la evoca de forma racional para que la persona pueda convivir con el recuerdo patológico sin sufrir ansiedad”.

Cada vez que una persona con una fobia experimenta algo que le recuerda el miedo, sufre un ataque de ansiedad. Si esa persona no medita sobre la irracionalidad de esa fobia, el recuerdo patológico se refuerza. Así es que las terapias trabajan mostrando la irracionalidad del miedo en el momento de la evocación, lo que lleva a que el recuerdo patológico vaya cediendo lugar frente al otro reformulado.

“Una de las cosas que puede disparar el que una memoria que está consolidada se reactive, y potencialmente se reconsolide, es un error en la predicción del sujeto. Es decir, que no ocurra lo que se espera, que posibilita el aprendizaje de una nueva memoria”, explicó Boccia.

“Lo que nosotros hacemos es tratar de generar conocimiento a través de experimentos. La pregunta que nos hacemos es cómo se forman las memorias, que estructuras cerebrales están involucradas, cuáles son los moduladores endógenos en esa formación de la memoria”, agregó el experto. 

“Yo creo que la ciencia es construcción de conocimiento, entonces uno hace su aporte o su granito de arena para tratar de generarlo. Lo nuestro es ciencia básica con potencial traslación a la clínica. Si bien hoy no podemos traspolar lo que hace un animal de laboratorio, a lo que ocurre en un ser humano, todo constituye una etapa esencial”, concluyó Boccia.

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