El cáncer de seno es el más común entre las mujeres y la primera causa de muerte por cáncer en este grupo. En 2022 se diagnosticaron en Colombia más de 17.000 casos nuevos de cáncer de mama. De estos, entre el 10 y 15 % corresponden al subtipo HER2+, y entre el 15 y 20 % al triple negativo, más frecuente en mujeres jóvenes y afrodescendientes.
Una investigación en genética humana que aplicó una técnica emergente en el campo de la genómica para estudiar dos de los subtipos de cáncer de seno más agresivos (HER2+ y triple negativo), encontró que, incluso entre pacientes con el mismo subtipo, los tumores pueden tener un comportamiento genético muy variable: mientras en algunos casos presentan un mayor número de alteraciones cromosómicas, en otros las células son más estables, lo que influye directamente en su agresividad y respuesta a los tratamientos.
El cáncer de seno es el más común entre las mujeres y la primera causa de muerte por cáncer en este grupo. En 2022 se diagnosticaron en Colombia más de 17.000 casos nuevos. De estos, entre el 10 y 15 % corresponden al subtipo HER2+, y entre el 15 y 20 % al triple negativo, más frecuente en mujeres jóvenes y afrodescendientes. Ambos subtipos presentan un comportamiento agresivo, con crecimiento acelerado, mayor riesgo de recaída y dificultad para responder a tratamientos estándar.
“Estos subtipos se consideran como los más agresivos porque sus células se multiplican mucho más rápido que en otros tipos de cáncer, y porque tienen ciertas características genéticas que los hacen más difíciles de controlar”, explica María Paula Meléndez Flórez, quien adelanta la Maestría en Genética Humana de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL).
En el HER2+ esto obedece a una sobreproducción de una proteína llamada HER2, que estimula el crecimiento del tumor. Aunque es agresivo, cuenta con terapias dirigidas que han mejorado notablemente su manejo clínico. En el triple negativo, la ausencia de los receptores hormonales —estrógeno, progesterona y HER2—, que suelen ser el blanco de terapias específicas— lo deja sin opciones claras de tratamiento dirigido, lo que lo vuelve más inestable y resistente.
Pero más allá de estos rasgos clínicos, los tumores tienen una complejidad interna que no siempre es visible con las pruebas convencionales. Una de ellas es la heterogeneidad tumoral, que significa que no todas las células dentro de un mismo tumor son iguales, es decir, algunas se dividen más rápido, otras resisten mejor los medicamentos, y otras mutan de forma diferente. Esa diversidad celular dentro del tumor puede dificultar el tratamiento y favorecer la recaída.
Otro fenómeno relevante es la inestabilidad cromosómica, que ocurre cuando hay errores en el número o la estructura de los cromosomas en las células tumorales. Estos errores genéticos generan nuevas mutaciones y alimentan la diversidad celular. En palabras simples, la inestabilidad cromosómica es el motor genético del caos, y la heterogeneidad su consecuencia visible.
Precisamente en su investigación la estudiante Meléndez utilizó una tecnología avanzada llamada secuenciación de ARN de células únicas, que permite estudiar cada célula individualmente en vez de agruparlas como hacen las técnicas tradicionales. Con esta herramienta analizó más de 72.000 células de pacientes con cáncer de seno HER2+ y triple negativo.
Diferencias genéticas que explican la agresividad
La secuenciación de célula única es una técnica emergente en Colombia, con apenas unos años de implementación en investigación. “Aunque aún no se usa en diagnóstico clínico por sus altos costos, sí permite una evaluación célula por célula, a una resolución que otras metodologías no alcanzan, especialmente útil para caracterizar la inestabilidad cromosómica y el microambiente tumoral”, explica la investigadora.
Uno de sus hallazgos más relevantes fue que los tumores triple negativos presentaron niveles más altos de inestabilidad cromosómica y mayor heterogeneidad celular, lo que explicaría por qué son más agresivos y difíciles de tratar.
“Cuanta mayor inestabilidad cromosómica mayor será la diversidad genética entre las células del tumor, lo que favorece su crecimiento, le confiere ventajas adaptativas y puede estar asociado con una mayor resistencia a las terapias, así como con una mayor probabilidad de recurrencia. Esta heterogeneidad es precisamente una de las claves de su agresividad”, explica la investigadora.
“Este subtipo no expresa ninguno de los tres receptores hormonales, lo que lo hace biológicamente más inestable y genéticamente caótico. Esa ausencia de receptores está directamente relacionada con los altos niveles de alteraciones cromosómicas que observamos”, detalla.
Además, se observó una correlación directa entre la inestabilidad cromosómica y la diversidad celular intratumoral: cuanta mayor inestabilidad mayor heterogeneidad. Sin embargo, los resultados variaron significativamente incluso entre pacientes con el mismo subtipo. Por ejemplo, “un tumor triple negativo presentó niveles de inestabilidad comparables a los de una muestra sana, lo que sugiere un estadio evolutivo temprano”, resalta.
Para lograr estos resultados, la investigadora empleó puntuaciones específicas de inestabilidad cromosómica y de heterogeneidad tumoral, aplicadas a datos de secuenciación de célula única, lo que le permitió hacer comparaciones más precisas entre subtipos. Esta metodología, aún poco explorada en Colombia, representa un aporte técnico significativo para el estudio del cáncer y el fortalecimiento de la investigación oncológica en el país.
Dichas firmas de expresión se convertirían en herramientas clínicas para clasificar mejor a los pacientes según su riesgo y ajustar los tratamientos disponibles. Lo ideal sería complementarlas con técnicas asequibles como la hibridación in situ fluorescente (FISH) —técnica de laboratorio que se usa para detectar y localizar una secuencia de ADN específica en un cromosoma—, que también permite evaluar célula por célula. “Así no reemplazamos los métodos actuales, sino que los fortalecemos con más información para tomar decisiones personalizadas”, plantea la investigadora.
Estos hallazgos permitieron identificar nuevos genes que se convertirían en biomarcadores, es decir señales moleculares que ayudarían a predecir el comportamiento del tumor o su respuesta a los tratamientos. Algunos de estos genes ya han sido reportados en la literatura científica como asociados con mal pronóstico, metástasis o resistencia a terapias, y la tesis plantea su validación en pacientes reales como paso siguiente.
Además, sugiere que las puntuaciones moleculares desarrolladas se podrían usar en la práctica clínica como herramientas de estratificación para clasificar mejor a los pacientes según el riesgo y orientar las decisiones terapéuticas, especialmente en contextos con recursos limitados.
“Ojalá en un futuro cercano podamos hacer estudios moleculares detallados para cada paciente, que permitan predecir mejor la respuesta al tratamiento y evitar recaídas. Eso sería medicina personalizada real, basada en la dinámica celular de cada tumor”, proyecta la experta.
Además planea continuar este camino en un doctorado, posiblemente en Colombia o en el exterior, centrado en genética o bioinformática. “Quiero seguir investigando en cáncer, porque aún hay muchas preguntas sin respuesta”, concluye.
El trabajo fue aprobado con mención meritoria y ya cuenta con una publicación en la revista Cancer (Q1), con un segundo artículo en preparación. Para sus tutores, los profesores Sandra Milena Rondón Lagos, de la Universidad Pedagógica y Tecnológica de Colombia (UPTC), y Óscar Javier Ortega Recalde, de la Facultad de Medicina de la UNAL, este estudio aporta al entendimiento de uno de los cánceres más complejos y letales, responsable de la muerte de más de 4.000 colombianas cada año.
