Un equipo liderado por investigadores del Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG-CSIC-Universidad de Salamanca) ha descubierto que algunos casos de retraso del crecimiento infantil podrían deberse a una mala conexión nerviosa entre el cerebro y el hígado durante las primeras etapas de la vida, incluso cuando la hormona del crecimiento (GH) funciona con normalidad.
El hallazgo, publicado en la revista Communications Biology, cambia la visión clásica sobre cómo se regula el crecimiento postnatal y abre nuevas posibilidades para comprender y tratar determinados casos de trastornos del neurodesarrollo asociados a un desarrollo físico insuficiente.
El hígado necesita recibir las señales del cerebro para que el cuerpo crezca
La investigación demuestra que el hígado no solo depende de la acción de la hormona del crecimiento para producir IGF-1, una molécula esencial para el crecimiento después del nacimiento. También necesita recibir correctamente las señales procedentes del sistema nervioso simpático, encargado de conectar el cerebro con distintos órganos.
Cuando esa comunicación falla durante el desarrollo, el hígado deja de producir suficiente IGF-1, aunque la hormona del crecimiento y sus receptores funcionen correctamente.
«Hasta ahora se pensaba que el principal problema en muchos de los pacientes con retraso en el crecimiento postnatal se debía un déficit de la GH. Pero hemos visto que no basta con que esta hormona funcione correctamente: el hígado también necesita estar bien conectado al sistema nervioso«, explica Ángeles Almeida, investigadora del IBFG y del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) y responsable del estudio.
El caso de un niño permitió identificar el origen del problema
La investigación se apoya tanto en modelos animales como en el estudio de un niño con una mutación patológica en el gen Cdh1.
Años antes, el grupo ya había comprobado que la pérdida de esta proteína provocaba alteraciones del desarrollo cerebral en modelos animales, como microcefalia y problemas en la formación de neuronas.
Posteriormente, especialistas del Hospital Universitario Quirónsalud de Madrid identificaron un paciente con una mutación en Cdh1 que presentaba microcefalia, epilepsia refractaria, discapacidad psicomotora y un importante retraso del crecimiento, un cuadro muy similar al observado en los ratones estudiados por el equipo salmantino.
Con el tiempo, otros hospitales europeos localizaron nuevos pacientes con alteraciones similares.
«Nos llamó mucho la atención que estas personas presentaban un retraso muy importante del crecimiento corporal pese a tener niveles normales de hormona de crecimiento. Ahí fue cuando decidimos investigar qué estaba ocurriendo realmente«, explica Ángeles Almeida.
La hormona del crecimiento funciona, pero la señal no llega
Los investigadores comprobaron que los animales presentaban una alteración de la inervación del hígado durante el desarrollo postnatal.
Esa mala conexión impedía activar correctamente la vía molecular encargada de producir IGF-1.
«El hígado acumula lípidos y eso impide que determinadas proteínas interaccionen correctamente. La hormona de crecimiento llega y activa sus receptores, pero la señal ya no puede continuar y el hígado deja de sintetizar IGF-1. Ahí es donde realmente está el problema«, resume Almeida.
La administración de IGF-1 logró revertir gran parte del retraso
Uno de los resultados más prometedores fue comprobar que la administración de IGF-1 durante los primeros días de vida consiguió revertir gran parte del retraso del crecimiento observado en los modelos animales, aunque el tratamiento no corrigiera la alteración nerviosa.
«Fuimos capaces de prevenir buena parte de las alteraciones del crecimiento simplemente aportando IGF-1 exógeno. Esto abre la puerta a posibles aplicaciones clínicas futuras en determinados pacientes con trastornos del neurodesarrollo«, destaca la investigadora.
Los análisis realizados en el niño estudiado mostraron además niveles de IGF-1 y de las proteínas que lo transportan en sangre entre tres y cinco veces inferiores a los normales, reforzando las conclusiones del estudio.
Un nuevo camino para comprender el neurodesarrollo
Además de replantear cómo se regula el crecimiento infantil, la investigación sugiere que el sistema nervioso periférico desempeña un papel mucho más importante de lo que se pensaba en el desarrollo del organismo.
«Siempre pensamos en el cerebro cuando hablamos de neurodesarrollo, pero el sistema nervioso periférico también tiene que desarrollarse correctamente. Estamos convencidos de que esta desconexión entre cerebro y órganos como el hígado, el páncreas, el pulmón o el corazón puede tener consecuencias muy importantes para el desarrollo del organismo», afirma Almeida.
El trabajo forma parte de una línea de investigación sobre neurodesarrollo y neurodegeneración desarrollada por el grupo de Neurobiología Molecular del IBFG y el IBSAL, que estudia cómo los mecanismos implicados en el desarrollo temprano del cerebro pueden contribuir también a enfermedades como el alzhéimer o el ictus.
El siguiente paso será analizar nuevas mutaciones de Cdh1 y estudiar si alteraciones similares podrían estar implicadas en algunos casos de autismo y otros trastornos del neurodesarrollo cuyo origen todavía se desconoce.
