El bloqueo de la proteína PARP2 podría abrir una nueva vía para tratar el cáncer de páncreas, uno de los tumores más agresivos y con menos opciones terapéuticas. Un estudio internacional ha demostrado en modelos animales que inhibir esta proteína permite atacar las células tumorales por dos vías: provocando su muerte al impedir la reparación del ADN dañado y facilitando que el sistema inmunitario acceda al tumor y lo combata.
Los resultados, publicados en la revista Science Advances, identifican a PARP2 como una posible nueva diana terapéutica no solo para el cáncer de páncreas, sino también para otros tumores fríos, aquellos en los que la presencia de células inmunitarias es reducida y las estrategias de inmunoterapia tienen más dificultades para funcionar.
La investigación ha sido liderada por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), centro asociado al Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), y el Hospital del Mar.
Atacar al cáncer desde dentro y desde fuera
El trabajo se basa en aprovechar uno de los puntos débiles de las células cancerosas: el llamado estrés replicativo. Los tumores crecen a gran velocidad y, durante ese proceso, acumulan errores en su ADN que pueden provocar su propia destrucción.
Para sobrevivir, las células tumorales dependen de mecanismos de reparación que corrigen esos daños. Uno de ellos está controlado por PARP2, una proteína que ayuda a mantener la estabilidad del material genético.
Los investigadores han demostrado que al bloquear esta proteína el sistema de protección falla y las células del cáncer de páncreas acumulan daños suficientes para activar la apoptosis, un proceso de muerte celular programada.
“De esta manera, estaríamos atacando el tumor por dos vías: desde dentro, facilitando la apoptosis o muerte celular, y desde fuera, favoreciendo el trabajo de las células inmunitarias”, explica Pilar Navarro, coordinadora del Grupo de Investigación en Nuevas Dianas Moleculares del Cáncer del Hospital del Mar Research Institute y del IIBB-CSIC-IDIBAPS.
PARP2 también abre la puerta al sistema inmunitario
El estudio revela además un segundo efecto de la inhibición de PARP2: el tumor se vuelve más accesible para las defensas del organismo.
Los investigadores observaron en dos modelos de ratón que la ausencia de esta proteína aumenta la actividad y eficacia de las células inmunitarias encargadas de eliminar las células tumorales.
Aunque todavía se trabaja para conocer con precisión el mecanismo, los resultados apuntan a que PARP2 podría ser una pieza clave para combinar terapias dirigidas contra el cáncer con tratamientos de inmunoterapia.
Una nueva estrategia frente a un cáncer con pocas alternativas
Los resultados obtenidos en animales fueron comparados con datos de pacientes con cáncer de páncreas para comprobar si los mecanismos moleculares se mantenían en humanos.
El análisis confirmó que las vías observadas en los modelos experimentales también aparecen en pacientes, reforzando la posibilidad de que PARP2 pueda convertirse en una futura diana terapéutica.
Actualmente existen tratamientos dirigidos contra proteínas de la familia PARP, pero su eficacia está limitada a un grupo reducido de pacientes y pueden generar efectos secundarios. Los investigadores señalan que una estrategia específica contra PARP2 podría ampliar el número de personas que podrían beneficiarse del tratamiento.
“Los inhibidores de PARP ahora aprobados se administran a un grupo reducido de pacientes, entre un 5 y un 10%, solo aquellos con mutaciones en genes implicados en la reparación del ADN”, explica Navarro. En cambio, la inhibición de PARP2 podría aprovechar una característica más general del cáncer de páncreas: su elevado estrés replicativo.
Una posible vía para otros tumores difíciles de tratar
El hallazgo también podría tener implicaciones en otros cánceres considerados tumores fríos, caracterizados por una baja presencia de células del sistema inmunitario.
Según José Yélamos, coordinador del Grupo de Investigación en Poli (ADP-ribosa) polimerasas del Hospital del Mar Research Institute, el estudio ha permitido identificar “una diana terapéutica sobre la cual podemos actuar en el cáncer de páncreas”.
Además, la investigadora Neus Martínez-Bosch apunta que centrarse en una función específica de PARP2 podría mejorar la selectividad de los tratamientos y reducir algunos efectos secundarios asociados a los inhibidores actuales.
El siguiente paso será desarrollar inhibidores específicos de PARP2 y estudiar su combinación con terapias ya aprobadas, incluida la inmunoterapia, para potenciar su efecto contra el cáncer.
