La proteína IRS2 desempeña un papel fundamental en la formación de la placenta y, en particular, en el desarrollo del sincitiotrofoblasto, una estructura especializada que permite el intercambio de oxígeno y nutrientes entre la madre y el feto. Así lo demuestra un estudio realizado en ratones que identifica un nuevo mecanismo molecular implicado en la construcción de esta zona esencial de la placenta.
Cuando IRS2 está ausente, la organización de la región de intercambio placentaria se altera, disminuye la vascularización de los vasos sanguíneos fetales y se reduce la superficie disponible para el intercambio de sustancias entre madre y feto. Estas alteraciones ayudan a explicar el menor crecimiento observado en los fetos deficientes en IRS2.
El trabajo, publicado en Stem Cell Reports, ha sido desarrollado por un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), instituto mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), bajo el liderazgo del investigador Vicente Pérez-García.
IRS2 ayuda a construir la zona de intercambio de la placenta
La placenta es un órgano transitorio que se forma durante el embarazo y resulta esencial para el desarrollo fetal. Entre sus principales funciones se encuentra garantizar el intercambio de oxígeno, nutrientes y productos de desecho entre las circulaciones de la madre y el feto.
Para que este intercambio sea eficiente, la placenta debe desarrollar una extensa superficie en la que los vasos sanguíneos del feto se sitúan muy próximos a la sangre materna, aunque ambas circulaciones permanecen físicamente separadas.
Una de las estructuras fundamentales para este proceso es el sincitiotrofoblasto, una capa celular multinucleada que recubre las vellosidades placentarias y constituye un componente esencial de la barrera materno-fetal. Su correcta formación permite crear la superficie a través de la cual se produce el intercambio de sustancias entre la madre y el feto.
Cuando esta estructura no se forma correctamente, la capacidad de intercambio de la placenta puede verse comprometida. Esta alteración puede contribuir a la denominada insuficiencia placentaria, asociada a complicaciones del embarazo como la restricción del crecimiento fetal.
Los investigadores observaron que la proteína IRS2 está especialmente presente en el sincitiotrofoblasto. IRS2 actúa dentro de las células como un intermediario capaz de transmitir señales procedentes de factores de crecimiento, entre ellos moléculas similares a la insulina, conocidas como factores IGF.
Para comprobar qué ocurre cuando esta proteína desaparece, el equipo utilizó modelos de ratón deficientes en IRS2. Su ausencia provocó alteraciones en la organización de la zona de intercambio de la placenta, un desarrollo defectuoso de una de las capas del sincitiotrofoblasto, problemas en la fusión celular y una reducción de los vasos sanguíneos fetales.
Como consecuencia, “disminuye la superficie efectiva disponible para el intercambio de sustancias entre madre y feto. Estos defectos contribuyen a explicar el menor crecimiento observado en los fetos deficientes en IRS2”, explica Johanna Grinat, autora principal del estudio e investigadora del CBM.
Células madre y CRISPR revelan cómo actúa IRS2
Para comprender por qué se producen estas alteraciones, los investigadores utilizaron también células madre de trofoblasto, las células precursoras encargadas de generar diferentes tipos celulares de la placenta.
Mediante la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9, el equipo eliminó el gen Irs2, responsable de producir la proteína IRS2. Los experimentos demostraron que las células deficientes en IRS2 presentan una menor capacidad proliferativa y, sobre todo, dificultades para diferenciarse correctamente hacia las células que forman la capa del sincitiotrofoblasto afectada en la placenta de los ratones.
El estudio permitió además identificar el mecanismo molecular implicado. IRS2 transmite las señales de los factores de crecimiento IGF hacia dos importantes rutas celulares que regulan procesos fundamentales como la proliferación y la diferenciación celular.
Cuando IRS2 desaparece, estas señales se transmiten de manera deficiente y disminuye la activación de reguladores fundamentales para la formación del sincitiotrofoblasto. El resultado es una diferenciación defectuosa de las células que deben construir la superficie de intercambio placentaria.
“Lo interesante es que IRS2 conecta señales clásicamente relacionadas con el crecimiento, como las de los factores IGF, con la propia construcción de la placenta. No se trata únicamente de cuánto crece el feto, sino de cómo la placenta se organiza para poder sostener ese crecimiento”, señala Vicente Pérez-García, responsable principal del trabajo.
La proteína IRS2 también está presente en la placenta humana
Tras los resultados obtenidos en ratones, los investigadores estudiaron si la asociación entre IRS2 y la formación de la placenta podía observarse también en humanos. Para ello, utilizaron diferentes aproximaciones experimentales y conjuntos de datos independientes.
Los análisis de células individuales de placenta humana mostraron que IRS2 se encuentra enriquecida en el sincitiotrofoblasto. Este patrón se confirmó mediante la diferenciación de células madre de trofoblasto humano y utilizando organoides de trofoblasto, estructuras tridimensionales cultivadas en el laboratorio que reproducen algunas características fundamentales de la placenta humana.
Estos resultados indican que la asociación entre la proteína IRS2 y el sincitiotrofoblasto está presente tanto en ratón como en humanos. Sin embargo, los investigadores señalan que todavía serán necesarios nuevos estudios funcionales para determinar si IRS2 desempeña en la placenta humana exactamente la misma función demostrada en los modelos experimentales de ratón.
Una posible conexión entre IRS2 y el crecimiento fetal
Los resultados proporcionan además una posible explicación mecanística para observaciones previas realizadas en embarazos humanos. Estudios anteriores habían descrito niveles reducidos de IRS2 en placentas procedentes de embarazos afectados por restricción del crecimiento fetal, mientras que otros componentes relacionados con esta señalización permanecían inalterados.
El nuevo trabajo permite conectar esas observaciones con una función específica de IRS2 en la formación de la interfaz materno-fetal.
El hallazgo no demuestra que IRS2 sea por sí sola la causa de la restricción del crecimiento fetal, pero sí aporta una posible pieza para comprender cómo las señales relacionadas con el crecimiento pueden influir en la construcción y el funcionamiento de la placenta.
“Comprender los mecanismos que permiten construir una placenta funcional es fundamental para entender el origen de muchas complicaciones del embarazo. Nuestros resultados sitúan a IRS2 como un nuevo componente de la maquinaria molecular que conecta las señales de crecimiento con la formación de la superficie de intercambio entre madre y feto”, concluye Pérez-García.
