Las mujeres desarrollan la enfermedad de Alzheimer aproximadamente el doble que los hombres, una diferencia que durante años se ha atribuido principalmente a su mayor esperanza de vida. Sin embargo, la ciencia apunta cada vez con más fuerza a que también existen mecanismos biológicos que incrementan esa vulnerabilidad.
Ahora, un estudio liderado por el Instituto de Neurociencias, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), identifica una respuesta del sistema inmunitario que podría ayudar a explicar esta desigualdad.
La investigación, publicada en la revista Journal of Neuroinflammation, apunta a la señalización por interferón, una vía esencial para combatir infecciones víricas, como un posible factor implicado en el desarrollo del alzhéimer en mujeres. El hallazgo abre la puerta a futuras terapias dirigidas a reducir la neuroinflamación característica de esta enfermedad neurodegenerativa.
El sistema inmunitario podría explicar la mayor vulnerabilidad femenina
La señalización por interferón constituye uno de los principales mecanismos de defensa frente a los virus. No obstante, cuando esta respuesta permanece activada durante demasiado tiempo puede favorecer procesos inflamatorios perjudiciales para el cerebro.
El laboratorio Plasticidad Celular y Neuropatología del Instituto de Neurociencias ha descubierto que esta vía inmunitaria aparece mucho más activada en mujeres con alzhéimer que en hombres, lo que podría contribuir a explicar por qué ellas desarrollan la enfermedad con mayor frecuencia.
«Sabíamos que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia la enfermedad, pero desconocíamos qué mecanismos biológicos podían explicar esta diferencia. Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con alzhéimer y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva», explica José P. López-Atalaya, investigador que ha liderado el estudio.
La diferencia también aparece en el cerebro y en modelos experimentales
Para llegar a esta conclusión, el equipo analizó tejido cerebral post mortem de personas con alzhéimer y comprobó que los genes relacionados con la respuesta por interferón presentaban una activación significativamente mayor en mujeres, incluso cuando el grado de patología cerebral era similar al de los hombres.
Posteriormente confirmaron este patrón en un modelo experimental de alzhéimer, donde las hembras mostraban una respuesta inmunitaria más intensa, acompañada de mayor inflamación cerebral y de alteraciones en distintos marcadores relacionados con el daño neuronal.
El estudio combinó análisis transcriptómicos, modelos animales y técnicas de secuenciación de ARN de célula única, lo que permitió identificar a la microglía, las principales células inmunitarias del cerebro, como uno de los focos de esta activación. Aunque estas células desempeñan un papel protector, cuando permanecen activadas durante largos periodos pueden favorecer la inflamación y alterar el funcionamiento normal de las neuronas.
«Nuestros datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer», señala Verónica López López, primera autora del estudio.
Bloquear esta respuesta mejora la memoria en el modelo de alzhéimer
Los investigadores quisieron averiguar si la activación del interferón era únicamente una consecuencia de la enfermedad o si participaba directamente en su progresión.
Sus experimentos demostraron que activar esta vía inmunitaria era suficiente para provocar alteraciones características del alzhéimer, como la inflamación cerebral y el deterioro de los circuitos relacionados con la memoria.
Además, comprobaron que potenciar esta respuesta específicamente en la microglía agravaba tanto los procesos neuroinflamatorios como los neurodegenerativos. En cambio, bloquear farmacológicamente la proteína STING, clave para activar la señalización por interferón, redujo la inflamación cerebral, disminuyó las alteraciones neuropatológicas y mejoró el rendimiento en pruebas de memoria espacial en las hembras del modelo experimental.
Una nueva vía para desarrollar tratamientos frente al alzhéimer
Los autores subrayan que los resultados se han obtenido principalmente en modelos animales, por lo que serán necesarios ensayos clínicos para determinar si esta estrategia puede trasladarse a pacientes.
Aun así, consideran que los hallazgos refuerzan una de las líneas más prometedoras de la investigación en neurodegeneración.
«Estos resultados apoyan la idea de que la modulación farmacológica de la señalización por interferón podría convertirse en una estrategia para reducir la neuroinflamación y preservar la función cerebral en la enfermedad de Alzheimer», concluye José P. López-Atalaya.
En este trabajo también han participado los investigadores del Instituto de Neurociencias CSIC-UMH José Vicente Sánchez Mut y Ángel Barco, junto con el grupo liderado por Albert Giralt, de la Universitat de Barcelona, y el investigador José Luis Venero, de la Universidad de Sevilla y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS).
