El intestino tiene una función que va mucho más allá de la digestión. Su pared interna actúa como una barrera que mantiene a las bacterias intestinales separadas del resto del organismo y evita que lleguen a la sangre y a otros órganos. Una investigación en ratones ha identificado ahora un mecanismo molecular esencial para mantener esta protección y ha mostrado qué ocurre cuando el intestino pierde su capacidad de regenerarse.
El trabajo, publicado en Nature y dirigido por Eugenio Santos, ha identificado al intestino delgado como uno de los tejidos más afectados cuando desaparecen simultáneamente las proteínas SOS1 y SOS2. Los animales desarrollaron una lesión extensa del epitelio intestinal, la capa de células que recubre el interior del intestino, acompañada de una pérdida de células madre y de la capacidad de reparar el tejido.
Cuando esta barrera se deteriora, las bacterias que normalmente viven en el intestino pueden atravesarla y alcanzar el torrente sanguíneo. En el modelo estudiado, esta diseminación bacteriana provocó una infección generalizada y un rápido fallo de varios órganos.
El intestino se renueva constantemente para mantener su barrera
El epitelio intestinal está sometido a una renovación continua. Sus células se reemplazan aproximadamente cada tres o cuatro días gracias a las células madre intestinales, que permiten mantener la estructura y la función de esta barrera.
Los estudios previos del grupo de investigación dirigido por Eugenio Santos habían observado que los ratones adultos a los que se eliminaban SOS1 y SOS2 morían de forma repentina, en menos de dos semanas. Sin embargo, hasta ahora se desconocía qué provocaba su muerte.
La nueva investigación señala al intestino delgado como uno de los principales tejidos afectados por la ausencia de ambas proteínas. Los animales presentaban menos células madre intestinales y una menor capacidad para renovar y reparar los tejidos.
Esta alteración provocó una desorganización de la estructura intestinal y un aumento de su permeabilidad. El intestino perdía así parte de su capacidad para mantener cerrada la barrera que normalmente impide que las bacterias pasen a la sangre.
Cuando las bacterias atraviesan la barrera intestinal
La investigación muestra que la alteración de la barrera intestinal no era simplemente una consecuencia de la infección, sino que se encontraba en el origen del problema.
“En el modelo que hemos estudiado, la diseminación de bacterias provocó una infección generalizada y un rápido fallo de varios órganos”, resalta Rósula García-Navas.
La infección se acompañó además de otros cambios en el organismo. “Tras una fase inicial de inflamación, los animales mostraron además una pérdida de linfocitos, un patrón similar al descrito en la sepsis. Además, nuestros resultados muestran que SOS1 y SOS2 son necesarias para preservar la integridad del intestino. Cuando faltan las dos proteínas, la barrera intestinal pierde su capacidad de contener las bacterias y el organismo desarrolla una infección grave”, explica Andrea Olarte-San Juan, primera autora del estudio.
Los resultados permiten establecer una relación entre la pérdida de capacidad regenerativa del intestino, el aumento de la permeabilidad intestinal y la llegada de bacterias al torrente sanguíneo.
Los antibióticos no fueron suficientes para recuperar el intestino
Los investigadores comprobaron qué ocurría al reducir la presencia de bacterias mediante un antibiótico. El tratamiento consiguió disminuir la carga bacteriana y prolongar la vida de los ratones, pero no logró recuperar la barrera intestinal ni evitar su muerte.
El equipo también probó otras estrategias, como los suplementos de glucosa, una dieta rica en grasa y el antioxidante N-acetilcisteína. Ninguna consiguió solucionar el problema y, en los dos últimos casos, los tratamientos incluso aceleraron la muerte de los animales.
Estos resultados llevaron a los investigadores a centrar su atención en otro aspecto: la capacidad del propio intestino para regenerarse.
Regenerar el intestino mejoró la supervivencia de los ratones
El resultado más prometedor apareció cuando el equipo intentó estimular la regeneración intestinal. Seis días después de inducir la eliminación de SOS1 y SOS2, cuando los animales ya presentaban bacterias en la sangre y habían perdido peso, los investigadores administraron directamente en el intestino diferentes tratamientos destinados a favorecer la recuperación del tejido.
Entre ellos se encontraban organoides intestinales sanos, pequeñas estructuras cultivadas en laboratorio que reproducen algunos aspectos del intestino; un gel de soporte para las células; y un medio de cultivo con factores que favorecen a las células madre.
Los tres tratamientos prolongaron de forma significativa la supervivencia de los ratones. Además, permitieron recuperar la proliferación celular, mejorar la organización del tejido y normalizar la permeabilidad intestinal.
Los autores interpretan que el efecto beneficioso procede principalmente de las señales de apoyo capaces de estimular las células madre del propio animal, más que de una sustitución completa del epitelio intestinal.
Aun así, la intervención no evitó por completo la mortalidad. “El hallazgo indica que la capacidad de regeneración del intestino puede ser determinante cuando se altera esta vía molecular. Hemos comprobado que reforzarla mejora la supervivencia en ratones, aunque todavía es necesario investigar si estos mecanismos también operan de la misma forma en personas”, señala Andrea Olarte-San Juan.
Qué relación tiene este descubrimiento con la sepsis
Los investigadores subrayan que estos resultados no constituyen todavía un tratamiento para la sepsis en humanos.
La sepsis es una respuesta extrema del organismo frente a una infección que puede provocar daños en órganos vitales y constituye una de las principales causas de mortalidad en pacientes críticos. El nuevo estudio no demuestra que estimular la regeneración intestinal pueda tratar la sepsis en personas.
Lo que aporta es un modelo experimental para estudiar cómo el deterioro de la barrera intestinal puede contribuir a una infección grave y qué papel podría desempeñar la capacidad de regeneración del intestino para evitar esa evolución.
El trabajo plantea así una cuestión de interés para la investigación: si mantener o recuperar la capacidad regenerativa del epitelio intestinal puede ayudar a impedir que las bacterias atraviesen esta frontera y desencadenen consecuencias sistémicas.
SOS1 y SOS2 conectan la regeneración intestinal con la investigación del cáncer
El hallazgo también tiene relevancia para la investigación oncológica porque las proteínas SOS1 y SOS2 participan en la vía de RAS, una ruta molecular fundamental en numerosos tipos de cáncer.
Precisamente por el papel de esta vía en el desarrollo tumoral, existen tratamientos dirigidos a bloquear distintos componentes de RAS. Algunos de estos fármacos pueden provocar efectos adversos gastrointestinales.
Los autores plantean que el daño intestinal observado en los ratones puede proporcionar un marco experimental para comprender mejor qué consecuencias tiene sobre el epitelio intestinal la supresión de esta vía molecular.
Existe, no obstante, una diferencia importante: los animales a los que se eliminó únicamente una de las dos proteínas sobrevivieron. El efecto letal apareció cuando SOS1 y SOS2 fueron eliminadas simultáneamente.
El estudio tampoco analiza directamente fármacos ni pacientes, por lo que sus resultados no permiten establecer todavía qué efectos tendría este mecanismo en personas. Sí proporciona, sin embargo, una base experimental para seguir investigando la relación entre la vía RAS, la regeneración intestinal y la toxicidad gastrointestinal asociada a determinados tratamientos.
En el estudio han participado investigadores vinculados al CIBER en cáncer del Centro de Investigación del Cáncer y de la Universidad de Santiago de Compostela, además de investigadores del CIMUS y del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL).
