Un equipo del laboratorio Mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, liderado por Javier Sáez-Valero, investigador del Instituto de Neurociencias de Alicante (IN), centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) y el CSIC, ha identificado un aumento de la proteína meprin-β en el cerebro y el líquido cefalorraquídeo de personas con alzhéimer.
Los resultados, publicados en la revista Alzheimer’s Research & Therapy, muestran que es especialmente la forma activa de esta proteína la que se encuentra elevada y aportan nuevas evidencias sobre su posible relación con los procesos asociados al beta-amiloide, una de las características de la enfermedad.
El estudio no demuestra que meprin-β sea una causa del alzhéimer ni establece todavía su utilidad como biomarcador o como diana terapéutica. Sus resultados apuntan a una posible participación de esta enzima en los mecanismos relacionados con el procesamiento del beta-amiloide, una cuestión que deberá investigarse en nuevos estudios.
Meprin-β, una posible β-secretasa relacionada con el alzhéimer
El alzhéimer se caracteriza, entre otros cambios, por la acumulación de beta-amiloide en el cerebro. Este péptido se genera cuando la proteína precursora del amiloide (APP) es procesada por diferentes enzimas.
Una de ellas es BACE1, considerada la principal β-secretasa implicada en la generación de beta-amiloide. Sin embargo, existen otras enzimas capaces de actuar como β-secretasas, entre ellas meprin-β. Estudios anteriores ya habían relacionado esta proteína con el procesamiento de APP y con la generación de determinadas formas de beta-amiloide.
“Hasta ahora, gran parte de la atención se ha centrado en BACE1 como β-secretasa relevante en la enfermedad de Alzheimer. Nuestro trabajo demuestra que existe otra proteína, meprin-β, cuya forma activa aumenta en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo de personas con esta enfermedad”, explica Javier Sáez-Valero, investigador principal del estudio.
La novedad del trabajo está en que los investigadores no se limitaron a medir la presencia total de meprin-β, sino que distinguieron entre su forma inmadura e inactiva y su forma madura y activa.
La forma activa de meprin-β aumenta en las fases avanzadas
Meprin-β es una enzima que puede encontrarse en diferentes estados. Para estudiar qué ocurre durante el alzhéimer, los investigadores analizaron por separado su forma inmadura, todavía inactiva, y su forma madura y activa.
El equipo estudió muestras de corteza frontal de pacientes con distintos grados de la enfermedad y las comparó con muestras de personas sin alzhéimer. Las muestras se clasificaron según los estadios de Braak, una escala utilizada para describir la progresión de determinadas alteraciones patológicas en el cerebro.
Los resultados mostraron que la forma activa de meprin-β aumenta en las fases más avanzadas de la enfermedad, correspondientes a los estadios V-VI de Braak, mientras que este incremento no se observaba en las fases iniciales. El ARN mensajero de MEP1B, el gen que contiene las instrucciones para producir esta proteína, también aumentó en los estadios III-IV y V-VI respecto a los controles.
Los investigadores analizaron también muestras de líquido cefalorraquídeo y detectaron un aumento de la forma activa de meprin-β en las personas con alzhéimer.
Este resultado resulta especialmente interesante porque el líquido cefalorraquídeo permite estudiar moléculas relacionadas con los procesos que tienen lugar en el sistema nervioso y se utiliza habitualmente en investigación y diagnóstico especializado de enfermedades neurodegenerativas.
“Encontrar un aumento de la forma activa de meprin-β en el líquido cefalorraquídeo nos plantea nuevas preguntas sobre su relación con los cambios que se producen durante la enfermedad y sobre su posible utilidad como indicador”, explica Javier Sáez-Valero.
El hallazgo, sin embargo, no significa que meprin-β pueda utilizarse ya como prueba diagnóstica. Para establecer el valor de una molécula como biomarcador son necesarios estudios adicionales que determinen, entre otros aspectos, su capacidad para distinguir la enfermedad de otras condiciones y su comportamiento en diferentes fases de la enfermedad.
El beta-amiloide también aumenta la meprin-β en neuronas humanas
Para estudiar si el aumento de meprin-β podía estar relacionado con la acumulación de beta-amiloide, el equipo analizó el líquido cefalorraquídeo de ratas transgénicas que desarrollan una patología asociada a la acumulación de beta-amiloide. En estos animales también observaron niveles elevados de la forma activa de meprin-β.
A continuación, utilizaron neuronas humanas obtenidas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que permiten generar neuronas en el laboratorio y estudiar su respuesta ante diferentes condiciones.
Al exponer estas células al péptido beta-amiloide Aβ42, los investigadores observaron un aumento significativo de meprin-β. El experimento proporciona una conexión entre la exposición de neuronas humanas al beta-amiloide y el aumento de esta proteína, aunque se trata de un modelo de laboratorio y no permite por sí solo demostrar que el mismo mecanismo ocurra de la misma forma en el cerebro de una persona.
“Cuando sometemos neuronas humanas a beta-amiloide, observamos también un aumento de meprin-β. Esto nos proporciona una conexión experimental entre uno de los elementos característicos del alzhéimer y la alteración que hemos encontrado en las muestras de pacientes”, explica Sergio Escamilla, primer autor del estudio.
El conjunto de resultados apunta así a una posible relación entre la acumulación de beta-amiloide y el aumento de meprin-β. Los autores plantean que esta proteína podría participar en procesos relacionados con el procesamiento de APP, aunque serán necesarios nuevos estudios para determinar exactamente qué papel desempeña.
¿Puede meprin-β convertirse en un biomarcador del alzhéimer?
El aumento de la forma activa de meprin-β en el líquido cefalorraquídeo abre una posible vía de investigación como biomarcador del alzhéimer, pero el estudio todavía no permite responder a esta pregunta.
Para que una molécula pueda utilizarse como biomarcador es necesario comprobar que sus niveles permiten identificar de forma fiable una enfermedad o seguir su evolución. En este trabajo, las muestras de líquido cefalorraquídeo procedían de 15 pacientes con alzhéimer y 15 controles, mientras que el análisis de tejido cerebral incluyó muestras de pacientes distribuidas entre diferentes estadios de Braak y un grupo control.
Por tanto, los resultados muestran una asociación entre niveles elevados de meprin-β activa y la enfermedad de Alzheimer, pero todavía será necesario determinar si esta alteración puede distinguir el alzhéimer de otras enfermedades neurodegenerativas y si puede detectarse con suficiente precisión en las distintas fases de la enfermedad.
Además, el estudio tampoco demuestra que bloquear o modificar meprin-β vaya a prevenir o tratar el alzhéimer. Para llegar a esa conclusión serían necesarios experimentos adicionales que determinen qué función desempeña exactamente la proteína y qué consecuencias tendría intervenir sobre ella.
Una nueva pieza para estudiar cómo se genera el beta-amiloide
El trabajo del equipo del IN UMH-CSIC añade una nueva pieza al estudio de los mecanismos que intervienen en el procesamiento de la proteína precursora del amiloide. El interés de meprin-β reside en que puede actuar como una β-secretasa alternativa a BACE1 y participar en la generación de determinadas especies de beta-amiloide.
Los resultados obtenidos en tejido cerebral humano, líquido cefalorraquídeo, modelos animales y neuronas humanas cultivadas apuntan en una misma dirección: la forma activa de meprin-β está aumentada en distintos modelos asociados al alzhéimer y también aumenta cuando las neuronas humanas son expuestas a Aβ42.
El estudio ha contado con la participación de investigadores del Centro Médico Universitario de Mainz (Alemania), la Universidad de Barcelona y la Universidad de Gotemburgo (Suecia). El equipo de Javier Sáez-Valero forma parte también del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL).
La investigación deja así abiertas varias preguntas: qué función desempeña exactamente meprin-β en el alzhéimer, si el aumento de su forma activa contribuye al procesamiento del beta-amiloide y si su presencia en el líquido cefalorraquídeo puede tener utilidad como biomarcador. Responderlas requerirá estudios adicionales en un mayor número de pacientes y con diseños que permitan determinar la relación causal entre estos procesos.
