Uno de los fármacos de quimioterapia más utilizados contra los tumores sólidos hace algo más que impedir que las células cancerosas se dividan. Un equipo del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-USAL-FICUS) ha descubierto que el paclitaxel provoca además una rápida contracción de las células tumorales, un efecto que hasta ahora no se había caracterizado de esta manera.
El hallazgo, publicado en la revista Molecular Oncology, revela que el tratamiento activa en pocos minutos una maquinaria celular capaz de generar fuerza y modificar la forma de las células. Los investigadores plantean que esta respuesta mecánica podría estar relacionada con la capacidad de las células tumorales para adaptarse al tratamiento y desarrollar resistencia, aunque esta posibilidad tendrá que confirmarse en estudios posteriores.
El trabajo está liderado por Miguel Vicente-Manzanares, investigador del Centro de Investigación del Cáncer, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca.
El paclitaxel no solo detiene la división celular
El paclitaxel pertenece a la familia de los taxanos, unos fármacos utilizados en el tratamiento de diferentes tumores sólidos. Su mecanismo de acción más conocido consiste en actuar sobre los microtúbulos, unas estructuras microscópicas con forma de tubos huecos que ayudan a mantener la forma de las células y organizan su interior.
Cuando una célula tumoral intenta dividirse, necesita reorganizar estos microtúbulos. El paclitaxel los estabiliza e impide esa reorganización, dificultando que la división celular se complete correctamente y favoreciendo la eliminación de las células tumorales. Pero el nuevo estudio muestra que esa interacción desencadena además una respuesta mecánica rápida.
«Los taxanos se han estudiado sobre todo por su capacidad para bloquear la división de las células tumorales. Nuestro trabajo muestra que el paclitaxel también desencadena una respuesta mecánica rápida que modifica la tensión interna y la organización de las células», explica Miguel Vicente-Manzanares.
La consecuencia es que las células tratadas con el fármaco se contraen, reducen su superficie y modifican la forma en la que se adhieren a su entorno.
Una proteína libera el mecanismo de contracción
El equipo del Centro de Investigación del Cáncer ha identificado uno de los mecanismos responsables de esta respuesta. En condiciones normales, la proteína GEF-H1 permanece asociada a los microtúbulos. El tratamiento con paclitaxel provoca que esta proteína se libere rápidamente.
Una vez fuera de los microtúbulos, GEF-H1 activa a RhoA, una proteína que funciona como un interruptor molecular. A partir de ahí se desencadena una cadena de señales que termina activando la maquinaria responsable de generar fuerza en la célula.
Uno de sus componentes principales es la miosina II no muscular, una especie de motor microscópico capaz de producir contracción. Gracias a este mecanismo, las células pueden modificar su forma y cambiar la manera en la que interactúan con las estructuras que las rodean.
Los investigadores comprobaron la importancia de esta ruta mediante experimentos en los que redujeron los niveles de GEF-H1 o de RhoA. En ambos casos, el paclitaxel perdió buena parte de su capacidad para aumentar la contracción de las células tumorales.
El estudio conecta los microtúbulos con la fuerza de las células
Los experimentos se realizaron utilizando líneas celulares de osteosarcoma, un tumor maligno del hueso, y de cáncer de ovario. Tras recibir paclitaxel, las células redujeron su superficie y desarrollaron adhesiones más grandes y alargadas con su entorno, características compatibles con un aumento de la contracción celular.
El equipo analizó además el papel de la acetilación de la tubulina, una modificación química que puede alterar el comportamiento de los microtúbulos.
Los resultados señalan una región concreta de la alfa-tubulina, una de las proteínas que forman los microtúbulos, como un elemento implicado en la regulación de la liberación de GEF-H1 provocada por el paclitaxel. Esta región se conoce como K40.
Cuando los investigadores modificaron K40 para impedir su acetilación, GEF-H1 se liberó de manera más lenta e incompleta. El resultado indica que el estado químico de los microtúbulos influye en la respuesta mecánica de las células al tratamiento.
El hallazgo amplía así la visión que existe sobre estas estructuras celulares. Los microtúbulos no actúan únicamente como un sistema de soporte y organización interna: también participan en la regulación de las fuerzas que las células ejercen sobre sí mismas y sobre los tejidos que las rodean.
¿Puede esta contracción favorecer la resistencia al tratamiento?
La observación abre una cuestión relevante para la investigación del cáncer. Si el paclitaxel provoca que las células tumorales modifiquen rápidamente su forma y aumenten su capacidad para generar fuerza, esta respuesta podría contribuir a su adaptación al tratamiento.
Los autores plantean que, en determinados contextos, una mayor capacidad para cambiar de forma y ejercer fuerzas sobre el entorno podría favorecer la movilidad de las células, su invasión de otros tejidos o la aparición de resistencia terapéutica.
Sin embargo, se trata todavía de una hipótesis que deberá estudiarse en modelos más próximos a la enfermedad y en investigaciones posteriores. El trabajo se ha realizado con líneas celulares de osteosarcoma y cáncer de ovario, por lo que los resultados no permiten establecer por sí solos que esta respuesta mecánica provoque resistencia o metástasis en pacientes.
Lo que sí aporta el estudio es una nueva pieza para comprender cómo responden las células tumorales al paclitaxel: el fármaco no solo altera la maquinaria que necesitan para dividirse, sino que también modifica las fuerzas internas que determinan su forma y su relación con el entorno.
Ese mecanismo, basado en la liberación de GEF-H1 y la activación de RhoA y la miosina II, abre una nueva vía para estudiar la respuesta de las células cancerosas a uno de los tratamientos de quimioterapia más utilizados.
