La artritis, la diabetes y enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer o el párkinson comparten un mismo componente biológico: la inflamación. En buena parte de estos procesos participa el inflamasoma NLRP3, una especie de alarma de las células del sistema inmune que se activa para combatir infecciones o responder a daños celulares, pero que también puede contribuir al desarrollo de enfermedades inflamatorias cuando permanece activado de forma inadecuada.
Comprender cómo funciona y, sobre todo, cómo puede desactivarse es clave para desarrollar nuevos tratamientos dirigidos a frenar la inflamación crónica asociada a estas patologías.
Con ese objetivo, el grupo de Inflamación Molecular de la Universidad de Murcia lidera un proyecto financiado por la Fundación Séneca para descifrar el sistema de activación del inflamasoma NLRP3 y avanzar en el desarrollo de moléculas capaces de inhibirlo.
Qué es el inflamasoma NLRP3 y por qué influye en tantas enfermedades
El NLRP3 actúa como una alarma del sistema inmunitario especialmente eficaz frente a infecciones provocadas por bacterias y virus. También se activa cuando detecta señales de daño interno en la célula o la presencia de cristales, como ocurre en la gota. Sin embargo, esta respuesta deja de ser beneficiosa cuando entra en acción debido a alteraciones del organismo vinculadas a enfermedades inflamatorias.
En esos casos, la solución pasaría por bloquear su actividad, aunque este proceso resulta mucho más complejo que simplemente “apagar” una alarma, ya que requiere comprender con precisión los mecanismos moleculares que la activan.
La inflamación puede iniciarse por distintas rutas, pero la del inflamasoma NLRP3 está especialmente relacionada con infecciones virales, alteraciones metabólicas celulares y acumulación de productos de desecho.
En enfermedades como el alzhéimer, por ejemplo, las células cerebrales producen una proteína llamada beta-amiloide que, al acumularse, forma agregados capaces de activar el NLRP3.
Pacientes con enfermedades raras ayudan a entender cómo bloquearlo
El equipo liderado por Pablo Pelegrín ha tomado como referencia pacientes con síndromes CAPS, un grupo de enfermedades raras en las que el sistema inmune está sobreactivado y el inflamasoma NLRP3 permanece activo de forma continua.
Estos casos permiten observar mejor los mecanismos moleculares implicados. En estos síndromes se producen mutaciones en el gen NLRP3, responsable de codificar la proteína base del inflamasoma. El equipo de investigación ha identificado hasta 200 mutaciones asociadas.
“La búsqueda de moléculas que bloqueen este inflamasoma es importante, porque podrían dar lugar a fármacos capaces de tratar las bases moleculares de muchos procesos crónicos y degenerativos”, explica Pablo Pelegrín.
Moléculas capaces de mantener inactivo el NLRP3
Para identificar compuestos inhibidores, los investigadores emplean dos herramientas desarrolladas por ellos mismos. La primera consiste en un conjunto de receptores de NLRP3 que, mediante transmisión de energía bioluminiscente, permiten observar cómo los inhibidores afectan a los estados activos e inactivos de la molécula en un entorno celular, “más cercano a la realidad”.
En paralelo, aplican una técnica celular con la que analizan cómo los compuestos influyen en la localización del receptor dentro de la célula, un factor que condiciona su respuesta. Gracias a estas metodologías, el equipo ha descrito el mecanismo de inactivación del inflamasoma e identificado moléculas capaces de reducir la actividad del NLRP3.
“Hemos descubierto que, cuando las moléculas se unen al NLRP3, estabilizan la estructura inactiva del receptor. De este modo, independientemente de los activadores presentes, el receptor mantiene ese estado inactivo”, explica el investigador.
Seis compuestos en fases clínicas
Los resultados del proyecto están ayudando a aclarar el mecanismo de acción de estos procesos inflamatorios, un requisito clave de las agencias reguladoras para avanzar hacia ensayos clínicos.
Según explica Pablo Pelegrín, ya existen avances en esta línea: “Tenemos seis compuestos en fases clínicas. Una empresa completó un ensayo en párkinson y observó buenos resultados en esta enfermedad, que también está caracterizada por procesos inflamatorios”.
Aunque inhibir la inflamación asociada al NLRP3 puede reducir ligeramente la capacidad del sistema inmune, este efecto no es significativo, ya que el organismo dispone de otros mecanismos para combatir infecciones.
Los avances logrados abren así una nueva vía para abordar enfermedades crónicas y neurodegenerativas con componente inflamatorio y avanzar en el desarrollo de nuevos tratamientos.
