Una “instrucción equivocada” escondida en el ADN puede ser suficiente para impedir que las células fabriquen una proteína esencial y desencadenar una enfermedad metabólica rara. Ahora, un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, ha conseguido corregir ese error en células humanas mediante edición genética CRISPR-Cas12a.
El experimento ha permitido que las células vuelvan a producir la proteína que falta en algunos pacientes con acidemia propiónica, una enfermedad que suele aparecer en los primeros días o meses de vida, puede provocar crisis metabólicas graves y afectar posteriormente al cerebro, el corazón o el páncreas.
El trabajo, liderado por Lourdes Desviat, se ha publicado en la revista Molecular Therapy: Nucleic Acids y constituye una prueba de concepto en modelos celulares de una posible estrategia de corrección genética para esta enfermedad. Todavía está lejos de convertirse en un tratamiento para pacientes, pero demuestra que es posible actuar directamente sobre el defecto molecular que origina algunos casos de acidemia propiónica.
Un error en el ADN que hace que la célula lea mal las instrucciones
La acidemia propiónica es una enfermedad metabólica causada por alteraciones que afectan al funcionamiento de la propionil-CoA carboxilasa (PCC), una enzima necesaria para que el organismo procese correctamente determinados componentes de las proteínas y las grasas de la dieta.
La enzima está formada por dos piezas. El equipo ha estudiado una mutación en el gen PCCA, que contiene las instrucciones para fabricar una de ellas.
El problema no consiste simplemente en que falte una parte del ADN. La mutación altera el proceso mediante el cual la información genética almacenada en el ADN se copia al ARN, la molécula que lleva esas instrucciones hasta la maquinaria celular encargada de fabricar proteínas.
Como consecuencia, la célula incorpora por error en el ARN un fragmento de información genética que debería permanecer inactivo. Esa secuencia adicional distorsiona las instrucciones y bloquea la producción normal de la enzima.
Cuando la propionil-CoA carboxilasa no funciona correctamente, se acumulan sustancias tóxicas en el organismo. Estas pueden dañar diferentes órganos y explicar parte de las complicaciones asociadas a la enfermedad.
CRISPR-Cas12a actúa como unas tijeras moleculares
Para intentar corregir el problema, los investigadores recurrieron a CRISPR-Cas12a, una herramienta de edición genética que permite localizar y modificar regiones concretas del ADN.
La tecnología puede entenderse de forma sencilla como unas tijeras moleculares programables. En este caso, el objetivo no era eliminar indiscriminadamente una parte del gen, sino impedir que la célula siguiera interpretando como válida la secuencia que estaba provocando el error.
Los científicos probaron diferentes estrategias en modelos celulares desarrollados en el laboratorio. La que ofreció mejores resultados consistió en desactivar la señal que desencadena el error de lectura.
De esta manera, la célula dejó de interpretar como válida una secuencia que debería permanecer inactiva. El resultado fue una recuperación parcial del procesamiento normal de la información genética y un aumento de la actividad de la enzima afectada.
La edición genética corrige el origen del problema
La principal aportación del trabajo es que demuestra en células que una estrategia de edición genética puede actuar directamente sobre la causa molecular de este tipo de alteraciones.
En lugar de intentar compensar las consecuencias de la enfermedad, los investigadores han intervenido sobre el mecanismo que provoca que el gen sea leído de manera incorrecta. Al corregir ese proceso, las células recuperaron parcialmente su capacidad para fabricar la proteína afectada.
Esta aproximación podría tener además una característica relevante frente a algunos tratamientos en desarrollo: mientras determinadas terapias necesitan administraciones repetidas para mantener sus efectos, una corrección genética podría proporcionar, potencialmente, un efecto más duradero.
Pero esa posibilidad todavía debe demostrarse. Los resultados obtenidos corresponden exclusivamente a modelos celulares, por lo que no permiten afirmar que la estrategia sea eficaz o segura en personas.
De las células a una posible terapia contra la acidemia propiónica
Antes de plantear una aplicación clínica será necesario comprobar el comportamiento de la estrategia en modelos animales, estudiar con detalle su seguridad y eficacia y desarrollar sistemas capaces de llevar la herramienta de edición genética hasta los órganos afectados.
Este último punto es especialmente importante en enfermedades metabólicas, ya que una eventual terapia tendría que alcanzar de manera eficiente las células relevantes del organismo y hacerlo sin provocar modificaciones genéticas no deseadas.
Por ahora, el estudio representa una prueba de concepto: demuestra que es posible corregir en células un error oculto en el ADN que altera la lectura de un gen y que esa corrección puede recuperar parcialmente la función de la enzima.
La investigación abre así una nueva vía para estudiar posibles tratamientos de la acidemia propiónica y, potencialmente, de otras enfermedades genéticas en las que una alteración similar hace que las células interpreten de forma incorrecta sus propias instrucciones.
