Una única infusión intravenosa de células madre mesenquimales de la médula ósea modificadas con un ‘GPS’ para dirigirse al hueso se asocia a una reducción del 94% de las fracturas por fragilidad en mujeres con osteoporosis avanzada. El resultado procede de un ensayo clínico de fase 1 desarrollado por investigadores españoles y estadounidenses y publicado en la revista científica Cell.
El estudio constituye la primera evaluación en humanos de esta estrategia y aporta resultados compatibles con un posible efecto regenerador sobre el tejido óseo. Antes de recibir la terapia, las diez pacientes incluidas en el ensayo sufrían fracturas por fragilidad con una frecuencia elevada; después de la infusión, estas fracturas se redujeron de forma marcada y sostenida durante el seguimiento. Los investigadores también observaron un aumento de la densidad mineral ósea volumétrica y del área de tejido óseo, junto con cambios en marcadores bioquímicos relacionados con la formación de hueso.
El ensayo es fruto de la colaboración entre el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, la Universidad de Murcia (UMU) y el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB), junto con grupos académicos de la Red de Terapias Avanzadas del Instituto de Salud Carlos III. El trabajo integra la experiencia de distintos equipos en terapia celular, producción de medicamentos avanzados, reumatología y evaluación clínica y biológica de la osteoporosis.
«Estos resultados suponen un cambio filosofía terapéutica: pasamos de tratar la osteoporosis con fármacos que requieren adherencia de por vida a una terapia regenerativa de una sola administración con células vivas», explica el doctor Robert Sackstein, autor principal del estudio.
La osteoporosis aumenta el riesgo de fracturas por fragilidad
La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una disminución de la masa y la resistencia de los huesos, lo que aumenta el riesgo de fracturas, especialmente en personas de edad avanzada y en mujeres después de la menopausia. En esta enfermedad se produce un desequilibrio entre las células que destruyen el hueso y las que se encargan de formarlo y repararlo.
Los osteoclastos son las células responsables de la reabsorción o destrucción del tejido óseo, mientras que los osteoblastos participan en la formación de hueso nuevo. Cuando este equilibrio se altera, la pérdida de masa ósea puede progresar y hacer que los huesos sean más frágiles.
Las fracturas asociadas a la osteoporosis pueden afectar a la movilidad y a la calidad de vida y generan también un importante impacto social y sanitario. Por eso, una de las principales líneas de investigación consiste en encontrar estrategias capaces no solo de frenar la pérdida de hueso, sino también de estimular su regeneración.
Los tratamientos convencionales se basan principalmente en medicamentos que reducen la destrucción del hueso o estimulan su formación. Su administración requiere tratamientos prolongados y, en algunos casos, puede dificultar la adherencia de los pacientes. Frente a este modelo de administración farmacológica continuada, la investigación plantea una estrategia basada en la medicina regenerativa de dosis única: utilizar las propias células de la paciente para favorecer la formación de nuevo tejido óseo mediante una única infusión.
Cómo funcionan las células madre modificadas para llegar al hueso
Para conseguirlo, los investigadores extrajeron células madre mesenquimales de la médula ósea de las propias pacientes y las cultivaron antes de administrarlas de nuevo por vía intravenosa.
Las células madre mesenquimales tienen capacidad para diferenciarse en distintos tipos celulares y pueden contribuir a la formación de osteoblastos, las células encargadas de producir tejido óseo. Sin embargo, existe un problema cuando se administran directamente en el torrente sanguíneo: no tienen de forma natural una capacidad suficiente para dirigirse hacia el tejido óseo.
Para superar esta dificultad, los investigadores utilizaron una técnica de ingeniería celular denominada exofucosilación enzimática. El procedimiento modifica temporalmente los azúcares presentes en la superficie de las células y genera una estructura denominada HCELL, que favorece la interacción de las células con el endotelio de los vasos sanguíneos de la médula ósea.
De esta forma, las células modificadas pueden frenar su circulación por los vasos sanguíneos y atravesar el endotelio para acceder al tejido de la médula ósea. La modificación es transitoria y no altera el material genético de las células. La estrategia se basa en trabajos previos que demostraron que la modificación de la superficie de estas células podía mejorar su capacidad para dirigirse al hueso.
“Es como colocar un ‘GPS transitorio’ en la superficie de la célula para dirigirla hacia el hueso”, añade Ana M. García-Hernández, coautora del estudio y responsable de la producción celular en el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca.
Una vez que desaparece la modificación de la superficie celular, las células mantienen su capacidad para contribuir a los procesos relacionados con la formación de tejido óseo.
Un 94% menos de fracturas, pero en solo diez pacientes
Los resultados del ensayo muestran una reducción del 94% en la incidencia de fracturas por fragilidad durante los dos años posteriores a la infusión. El estudio también detectó un aumento significativo del área de tejido óseo y de la densidad mineral ósea volumétrica, así como cambios sostenidos en marcadores relacionados con la formación de hueso.
El ensayo incluyó a diez mujeres de entre 51 y 72 años con osteoporosis avanzada y antecedentes de fracturas por fragilidad. Todas recibieron una única infusión de células madre extraídas de su propia médula ósea, cultivadas y modificadas mediante exofucosilación.
El objetivo principal del ensayo era evaluar la seguridad del procedimiento. Durante un seguimiento medio de seis años, los investigadores no registraron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento.
Los investigadores también observaron mejoras en distintos parámetros relacionados con la formación de hueso y una disminución del dolor y de la discapacidad. Las biopsias realizadas antes del tratamiento y 120 días después mostraron un aumento significativo del área de tejido óseo. La mayoría de las pacientes también refirió una mejoría del dolor en distintos momentos del seguimiento.
Sin embargo, el dato del 94% debe interpretarse con cautela. El ensayo solo incluyó a diez pacientes y no contó con un grupo de control, por lo que no permite establecer de manera concluyente que la reducción de las fracturas sea atribuible exclusivamente a la terapia celular. Nature también ha señalado que varias participantes recibían tratamientos convencionales para la osteoporosis, lo que dificulta separar sus posibles efectos de los de la nueva intervención.
Las células de mujeres con osteoporosis mantienen su capacidad regenerativa
Uno de los resultados que abre nuevas preguntas para la investigación tiene que ver con la edad y el estado de salud de las pacientes. El estudio indica que las células madre mesenquimales obtenidas de mujeres con osteoporosis avanzada conservan capacidad regenerativa, pese a tratarse de pacientes de edad avanzada y con una enfermedad que afecta al tejido óseo.
El hallazgo resulta relevante porque una de las cuestiones que debía comprobarse era si las células obtenidas de pacientes con osteoporosis avanzada mantenían las características necesarias para desarrollar una posible terapia regenerativa.
“Estos resultados indican que las células mesenquimales de pacientes con osteoporosis conservan su capacidad regenerativa y que una única infusión podría producir efectos que se mantienen durante años”, señalan José María Moraleda y Luis Linares, coautores principales del estudio e investigadores de los Servicios de Hematología y Reumatología del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca.
Los investigadores subrayan, no obstante, que estos resultados deberán confirmarse en estudios controlados con un número mayor de pacientes. El propio diseño del ensayo hace que sus resultados deban considerarse principalmente una primera evaluación de seguridad y una señal que justifica continuar investigando la estrategia.
Un nuevo ensayo clínico estudiará la terapia a mayor escala en 2027
El estudio publicado en Cell constituye un primer paso en esta línea de investigación. Hasta ahora, la estrategia para modificar la superficie de las células y mejorar su capacidad para dirigirse al hueso se había apoyado principalmente en estudios preclínicos. El nuevo trabajo aporta por primera vez datos obtenidos en pacientes con osteoporosis avanzada.
Aun así, el ensayo presenta importantes limitaciones: participaron únicamente diez mujeres, no hubo grupo control y los investigadores no pudieron rastrear directamente el recorrido de las células después de la infusión. Esta última cuestión impide comprobar de forma directa cuántas células alcanzaron el tejido óseo y durante cuánto tiempo permanecieron allí. Nature ha señalado esta ausencia de seguimiento directo como una de las principales preguntas que quedan abiertas.
El equipo de investigación trabaja ya en el diseño de un nuevo ensayo clínico más amplio, previsto para comenzar a lo largo de 2027, que permitirá estudiar la terapia en un grupo mayor de mujeres de más de 50 años. De manera escalonada, los investigadores plantean ensayos multicéntricos que incorporen más hospitales, pacientes y países.
El objetivo será comprobar si la reducción de las fracturas, el aumento de la densidad ósea y los cambios observados en los marcadores de formación de hueso se reproducen cuando la terapia se compara con grupos de control y en un número mucho mayor de pacientes. Solo entonces podrá determinarse con mayor precisión el verdadero potencial de las células madre modificadas como tratamiento regenerativo de la osteoporosis.
