Construir el cerebro es mucho más que conectar unas neuronas con otras. Durante su desarrollo, miles de millones de células nerviosas crean una enorme cantidad de conexiones, pero para que ese entramado se convierta en un circuito cerebral funcional, cada conexión debe establecerse en el momento adecuado y ocupar el lugar preciso.
Un estudio liderado por Isabel Pérez Otaño, investigadora del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), ha identificado un mecanismo que ayuda a coordinar ese proceso. Los investigadores han descubierto que la proteína GluN3A actúa como un freno durante una etapa concreta del desarrollo cerebral, evitando que determinados componentes de las conexiones neuronales maduren antes de tiempo.
Los resultados, publicados en The Journal of Neuroscience, ayudan a comprender cómo se organiza con precisión el complejo entramado de conexiones que permite funcionar al cerebro y aportan nuevas pistas sobre qué puede ocurrir cuando este proceso se altera.
Un freno para construir las conexiones en el momento adecuado
Las neuronas se comunican mediante prolongaciones especializadas. Los axones transmiten señales hacia otras células, mientras que las dendritas reciben esas señales y se ramifican formando estructuras que recuerdan a pequeños árboles.
Para que una conexión funcione correctamente, ambos elementos tienen que desarrollarse de manera coordinada. No basta con que una neurona envíe un axón hacia otra: la célula que recibe esa conexión también debe haber desarrollado en el momento adecuado las estructuras necesarias para establecerla.
“GluN3A actúa como un freno durante una etapa concreta del desarrollo, evitando que determinadas conexiones sinápticas maduren antes de tiempo o en exceso”, explica Pérez Otaño, que dirige el laboratorio Desarrollo, refinamiento y consolidación de circuitos neuronales en el Instituto de Neurociencias.
Para estudiar el proceso, el equipo utilizó modelos de ratón que permitieron observar el desarrollo de las neuronas y sus conexiones durante las primeras etapas de la vida.
Los investigadores descubrieron que, cuando GluN3A está ausente, las dendritas de determinadas neuronas de la corteza cerebral comienzan a ramificarse de forma prematura. Al mismo tiempo, los axones que llegan desde el hemisferio contrario modifican su distribución. El resultado es una alteración de la organización del circuito.
El problema no es conectar, sino hacerlo correctamente
Uno de los aspectos más relevantes del estudio es que los investigadores pudieron determinar en qué neuronas ejerce principalmente su efecto GluN3A.
El equipo analizó por separado las células que envían las conexiones y las que las reciben y utilizó reconstrucciones tridimensionales de neuronas individuales para estudiar con detalle la forma y distribución de sus dendritas.
Los experimentos indican que el efecto de GluN3A se produce principalmente en las neuronas receptoras, y no en las que envían las conexiones.
Además, los científicos observaron que los axones que comunican ambos hemisferios del cerebro también modifican su distribución cuando falta la proteína. Estos axones son capaces de cruzar al otro lado a través del cuerpo calloso, pero después terminan alcanzando territorios diferentes dentro de la corteza cerebral.
Esto apunta a que el problema no está en que los axones sean incapaces de llegar al hemisferio contrario, sino en el entorno que encuentran una vez que han llegado.
“Cuando falta esta proteína clave, las dendritas adquieren una mayor complejidad antes de tiempo, pero eso no significa que las conexiones se formen mejor”, explica Bárbara Corral Sánchez, coprimera autora del estudio junto con Ana Isabel Navarro y Oliver Crawley.
“El desarrollo de una conexión no depende solo de que las neuronas crezcan, sino de que sus distintos componentes lo hagan de forma coordinada”, añade la investigadora.
Cómo organiza el cerebro sus conexiones
El estudio también ha permitido acercarse a los mecanismos moleculares que podrían explicar estos cambios.
El equipo de Pérez Otaño analizó la actividad de los genes en neuronas de ratones con y sin GluN3A. El análisis encontró diferencias en la expresión de genes relacionados con el desarrollo de las dendritas y el crecimiento de los axones, entre ellos CRMP4 y KCNA1.
Los resultados sugieren que la ausencia de GluN3A altera programas celulares implicados en la maduración de diferentes componentes del circuito neuronal. La proteína contribuiría así a mantener bajo control determinados procesos de crecimiento hasta que llega el momento adecuado para que se produzcan.
La idea es importante porque muestra que el desarrollo cerebral necesita mecanismos que frenen el crecimiento tanto como mecanismos que lo impulsen. Una neurona que desarrolla más conexiones o prolongaciones no necesariamente construye un circuito mejor: lo importante es que cada elemento aparezca de manera coordinada con los demás.
Nuevas pistas sobre enfermedades relacionadas con la conectividad neuronal
Los resultados también pueden ayudar a comprender por qué determinadas alteraciones genéticas relacionadas con GluN3A se han asociado con enfermedades neuropsiquiátricas en las que la conectividad neuronal está afectada.
Los investigadores subrayan, no obstante, que el trabajo se ha realizado en modelos de ratón y durante etapas tempranas del desarrollo. Por tanto, sus resultados permiten identificar mecanismos básicos de organización de los circuitos neuronales, pero no permiten trasladar directamente estas observaciones a las personas.
El siguiente paso será determinar cómo funcionan estos mecanismos en modelos más próximos a la enfermedad y cómo las alteraciones en la maduración de las conexiones pueden repercutir posteriormente en el funcionamiento cerebral.
“Es fundamental entender cómo se construyen los circuitos neuronales desde el principio, porque conocer cómo se organizan y maduran nos permite comprender mejor cómo funciona el cerebro y qué puede ocurrir cuando estos procesos se alteran”, señala Pérez Otaño.
El trabajo aporta así una nueva pieza para entender uno de los procesos más complejos de la biología: cómo un cerebro en desarrollo consigue ordenar millones de conexiones para convertirlas en circuitos capaces de funcionar de manera coordinada.
