Un equipo internacional liderado por el Centro de Neurociencias Cajal del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado un mecanismo molecular que podría abrir nuevas vías de investigación sobre el trastorno de estrés postraumático (TEPT). El estudio, realizado en ratones, muestra que una pequeño péptido artificial denominado QBP1 puede interferir en la actividad de CPEB3, una proteína cerebral implicada en la consolidación de los recuerdos a largo plazo.
En los experimentos, los ratones que producían QBP1 de forma continua mostraron una menor persistencia de determinadas respuestas de miedo asociadas a experiencias aversivas. Los investigadores también observaron cambios en pruebas de memoria y una reducción de la anhedonia, la dificultad para experimentar placer.
Los resultados, publicados en la revista científica Advanced Science, identifican una posible estrategia para estudiar los mecanismos biológicos que intervienen en la persistencia de los recuerdos traumáticos. No obstante, se trata de una investigación preclínica: todavía es necesario comprobar si el péptido puede administrarse de forma eficaz y segura y si sus efectos podrían tener utilidad en seres humanos.
Cómo actúa la proteína CPEB3 en la consolidación de la memoria
El cerebro no almacena todas las experiencias de la misma manera. Para que un recuerdo reciente se mantenga durante días, meses o años, debe atravesar un proceso conocido como consolidación de la memoria, mediante el cual se estabilizan los cambios neuronales asociados al aprendizaje.
En este proceso participa la proteína CPEB3, que interviene en la regulación de la síntesis de otras proteínas necesarias para mantener determinados recuerdos. Después de la actividad neuronal asociada al aprendizaje, CPEB3 puede adoptar un estado de agregación que contribuye a la persistencia de la memoria a largo plazo.
Estas estructuras pertenecen a una categoría de agregados proteicos conocidos como amiloides funcionales. Aunque el término amiloide suele relacionarse con enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, no todos los amiloides son patológicos: algunos desempeñan funciones fisiológicas esenciales.
La investigación se centra precisamente en esta diferencia. El objetivo no es eliminar indiscriminadamente las estructuras amiloides del cerebro, sino interferir en un mecanismo molecular concreto que participa en la estabilización de ciertos recuerdos.
El equipo estudió el efecto de QBP1, un péptido diseñado para inhibir la agregación amiloide de CPEB3. Los resultados experimentales indican que esta interferencia puede alterar la consolidación de determinados aprendizajes sin impedir que los animales adquieran inicialmente la información.
QBP1 altera la memoria a largo plazo sin impedir el aprendizaje inicial
Para estudiar las consecuencias de este mecanismo, los investigadores desarrollaron ratones modificados genéticamente para producir QBP1 de manera continua en sus células y tejidos.
En una de las pruebas, los animales tenían que reconocer objetos que habían visto previamente. Tras la exposición inicial, los investigadores sustituían uno de los objetos por otro nuevo y evaluaban si los ratones distinguían entre ambos.
Una hora después del aprendizaje, los animales que producían QBP1 reconocían el objeto nuevo. Sin embargo, al día siguiente tenían más dificultades para diferenciarlo del objeto conocido. El resultado apunta a una alteración de la memoria a largo plazo, mientras que el reconocimiento inicial permanecía relativamente conservado.
Los investigadores observaron un patrón similar en pruebas de memoria espacial. En ellas, los ratones aprendían dónde se encontraba una plataforma oculta, pero tenían más dificultades para recordar su ubicación cuando transcurría más tiempo.
Estos experimentos sugieren que la actividad de QBP1 afecta a la persistencia de determinados recuerdos, más que a la capacidad inicial de aprender. Esta distinción es importante para comprender cómo intervienen los mecanismos moleculares en las diferentes fases de la memoria.
Menor persistencia de algunas respuestas de miedo en ratones
Una vez estudiados los efectos sobre la memoria, el equipo investigó si la inhibición de CPEB3 también podía modificar los recuerdos asociados al miedo.
Para ello, los animales participaron en pruebas experimentales en las que aprendían a relacionar un contexto o una señal sonora con una experiencia desagradable. Posteriormente, los investigadores evaluaron cómo evolucionaban las respuestas de miedo a lo largo del tiempo.
En comparación con los animales de control, los ratones que producían QBP1 mostraron una menor persistencia de algunas respuestas de miedo. También presentaron una reducción de la anhedonia, un fenómeno caracterizado por la dificultad para experimentar placer y que puede aparecer en personas con trastorno de estrés postraumático, entre otras condiciones.
Estos resultados son relevantes porque el TEPT puede incluir recuerdos intrusivos, miedo persistente y cambios negativos en el estado de ánimo después de una experiencia traumática. Sin embargo, las pruebas realizadas en ratones reproducen determinados aspectos de estas alteraciones, no la totalidad de un trastorno humano complejo.
Por tanto, los hallazgos no demuestran que QBP1 pueda prevenir o tratar el TEPT en personas. Indican que intervenir en la consolidación de la memoria constituye una vía que merece seguir investigándose.
El hipocampo aporta nuevas pistas sobre el mecanismo molecular
Los investigadores analizaron también el hipocampo, una región cerebral esencial para distintos procesos de aprendizaje y memoria.
El análisis encontró una menor presencia de formas agregadas de CPEB3 en los animales que producían QBP1. Este resultado respalda la relación entre la interferencia sobre la proteína y los cambios observados en la persistencia de los recuerdos.
Además, los análisis proteómicos realizados no detectaron interacciones no deseadas con otras proteínas en las condiciones examinadas. Los animales tampoco mostraron alteraciones evidentes en su salud o desarrollo ni los efectos adversos descritos en el estudio.
Estos resultados aportan información preliminar sobre la especificidad del mecanismo investigado, pero no bastan para establecer la seguridad de QBP1 como futuro medicamento. Para ello será necesario estudiar su administración, distribución en el organismo, posibles efectos adversos y comportamiento a diferentes dosis y durante distintos periodos.
De los ratones modificados genéticamente a una posible aplicación terapéutica
El trabajo, liderado por Mariano Carrión-Vázquez, investigador del Centro de Neurociencias Cajal del CSIC, constituye una prueba de concepto sobre la posibilidad de intervenir en la consolidación de los recuerdos mediante la inhibición de CPEB3.
Una de las principales limitaciones del modelo experimental es que los ratones producen QBP1 de manera continua en todos sus tejidos. Esta situación no equivale a administrar un tratamiento después de una experiencia traumática, que sería uno de los escenarios de interés para una eventual aplicación médica.
Por ello, la siguiente etapa de investigación contempla estudiar la administración intranasal del péptido en ratones normales. El objetivo es comprobar si puede administrarse de forma puntual y evaluar sus efectos en un contexto experimental más próximo al de una futura intervención farmacológica.
Si los estudios posteriores confirmaran su viabilidad, esta estrategia podría contribuir a investigar nuevas formas de intervenir sobre la consolidación de recuerdos traumáticos. Sin embargo, antes de plantear su uso en personas serían necesarios estudios preclínicos adicionales y, posteriormente, ensayos clínicos que evaluasen su eficacia y seguridad.
La investigación también plantea posibles conexiones con la reconsolidación de la memoria, un proceso por el que un recuerdo ya establecido puede volver a un estado susceptible de modificación cuando se reactiva. Este mecanismo se estudia en relación con diferentes intervenciones psicológicas, aunque todavía habría que determinar si QBP1 puede tener alguna utilidad en ese contexto.
Una investigación con potencial para el estudio del estrés postraumático
El trastorno de estrés postraumático puede desarrollarse después de experimentar o presenciar acontecimientos traumáticos. Entre sus manifestaciones se encuentran los recuerdos intrusivos, la evitación de situaciones relacionadas con el suceso, la hipervigilancia y los cambios persistentes en el estado emocional.
Su tratamiento puede incluir psicoterapias específicas y medicamentos dirigidos a aliviar determinados síntomas. Sin embargo, sigue siendo importante investigar los mecanismos que contribuyen a la persistencia de los recuerdos traumáticos y a la aparición de los síntomas.
En este contexto, el estudio de QBP1 aporta una nueva herramienta experimental para explorar la relación entre la actividad de CPEB3 y la consolidación de la memoria. Su interés reside en que actúa sobre un mecanismo molecular concreto, en lugar de limitarse a observar las respuestas conductuales de los animales.
La posible aplicación médica del péptido está protegida mediante una patente internacional, cuyos derechos de explotación han sido adquiridos por DisruPep S. L., una empresa derivada del grupo de investigación.
Por ahora, el principal resultado del trabajo es haber identificado una vía molecular susceptible de intervención en modelos animales. Su eventual utilidad para prevenir o tratar el trastorno de estrés postraumático dependerá de los resultados de las siguientes fases de investigación.
