La “vida” y el mantenimiento de las células leucémicas –que se alojan en la médula ósea y se multiplican de manera descontrolada, debido a alteraciones genéticas– dependen en buena medida del soporte que les brindan las células madre mesenquimales (CMM).
El hallazgo permitió que un péptido quimérico (molécula híbrida), diseñado y patentado por el grupo de Fisiología Celular y Molecular de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL), bloqueara esas señales de supervivencia que generan las CMM a las células leucémicas.
En el estudio realizado por Natalia Vanegas, del Doctorado en Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la UNAL, se logró bloquear la interacción de las células leucémicas con las sanas –o CMM– en el microambiente tumoral, además de una mayor susceptibilidad a los tratamientos contra la leucemia linfoide aguda tipo B, que afecta especialmente a menores de edad.
Durante cerca de tres años de trabajo de laboratorio, en colaboración con el Servicio de Oncohematología Pediátrica del Hospital de La Misericordia, dirigido por la doctora Adriana Linares, el equipo investigador tomó células leucémicas y CMM de más de 30 pacientes y estudió cómo estas interactúan y se modifican mutuamente.
Mediante cultivos in vitro –o de laboratorio– se comprobó que sin la presencia de CMM, las células leucémicas mueren rápidamente.
Por otra parte, se demostró que, para favorecer su supervivencia, las células leucémicas indujeron un proceso de senescencia (envejecimiento celular) en las CMM.
El profesor Jean Paul Vernot, de la Facultad de Medicina y director de la tesis, explica que “en el proceso de senescencia que propician las células leucémicas, las CMM detienen el ciclo celular, es decir que dejan de dividirse, aunque se mantienen activas y generando señales importantes para modificar las propiedades del microambiente tumoral, y además alterando las células normales”.
Al evaluar cómo se da el proceso de envejecimiento celular en las CMM se encontró que este empieza a los tres días de incubación de las células leucémicas, y que en ese lapso se incrementa la actividad de la enzima beta-galactosidasa, asociada con la senescencia.
También aumentó la expresión de dos genes: p53 y p21, que son responsables de la detención del ciclo celular. En estas condiciones, las CMM dejaron de proliferar, perdieron su capacidad clonogénica –o de generar un clon– y de diferenciación.
Proceso reversible
En la investigación, al aislar CMM de muestras de médula ósea de pacientes con leucemia linfoide aguda tipo B, se evidenció que estos cambios que se detectaron en los cultivos in vitro también se dieron en las CMM aisladas de pacientes, sugiriendo que los cambios mostrados en laboratorio tienen relevancia in vivo.
Otro hallazgo es que se determinó que si se retiran las células leucémicas, el proceso de envejecimiento celular se revierte y las funciones de las CMM se normalizan.
En relación con los tratamientos actuales para pacientes con leucemia, los investigadores destacan que a pesar de que la senescencia de las CMM genera señales de supervivencia para las células leucémicas, también induce una mayor susceptibilidad de las células inmunitarias al tratamiento convencional usado en esta enfermedad.
¿Un nuevo tratamiento?
En ese proceso que ocurre en el microambiente tumoral, el equipo investigador encontró que tres citoquinas: IL8, IL6 y CCL2 son secretadas de manera importante por las CMM en presencia de células leucémicas.
“Estas citoquinas proinflamatorias sostienen y propagan la senescencia a otras células en la médula ósea. Dicha secreción disminuye drásticamente cuando la proteína quinasa C (PKC), que juega un papel fundamental en la regulación del crecimiento celular, es inhibida por el péptido quimérico desarrollado por su grupo”, describe el docente.
Tales cambios en las CMM se podrían modular inhibiendo la PKC y disminuyendo las señales de soporte que envían a las células leucémicas y las que propagan la senescencia en la médula ósea.
Esta evidencia representaría una estrategia doble contra la enfermedad: la inhibición directa de las células leucémicas (demostrado en un trabajo anterior del grupo) y del soporte de las CMM para bloquear las señales de supervivencia, y así aumentar la susceptibilidad de las células leucémicas a los medicamentos quimioterapéuticos.
