Un equipo multidisciplinar europeo liderado desde el Instituto de Química Orgánica
General de Madrid, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha
identificado la molécula MBA354 como un potente agente neuroprotector en modelos
experimentales in vitro e in vivo de la enfermedad de Alzheimer. El trabajo, publicado
en la revista Angewandte Chemie, International Edition, confirma el potencial
terapéutico de esta molécula y abre nuevas y prometedoras perspectivas para el inicio
de los estudios pre-clínicos para evaluar su potencial uso en la terapia de la
enfermedad de Alzheimer.
“Los datos globales de 2015 indican que 44 millones de personas se vieron afectadas
por la enfermedad de Alzheimer, número que se estima se duplicará en 2030.
Desgraciadamente, todavía no se ha encontrado un fármaco eficaz para su terapia,
siendo los inhibidores de las enzimas colinesterasas (Aricept,® Exelon,® Reminyl®) o un
antagonista del receptor NMDA (Ebixa®), los únicos disponibles en clínica, pero con un
efecto limitado y paliativo, que no cura ni detiene el avance de la enfermedad”, explica
el doctor José L. Marco-Contelles, investigador del Instituto de Química Orgánica
General.
¿Qué es el Alzheimer?
La enfermedad de Alzheimer es una patología neurodegenerativa y de la edad,
caracterizada por una pérdida progresiva de la memoria y otros déficits cognitivos,
para la que todavía no hay una terapia eficaz. Su incidencia es abrumadora, y su
efecto, devastador, en todos los órdenes, ya sea individual, familiar, sanitario como
socio-económico. “En la búsqueda de nuevos fármacos para su tratamiento, por
tratarse de una patología extremadamente compleja y multifactorial, el diseño de
moléculas multipotentes, capaces de actuar simultáneamente en diversos sistemas
enzimáticos o receptores implicados en el progreso y desarrollo de la enfermedad, es
sin duda una de las estrategias terapéuticas preferidas, adoptada ya en numerosos
laboratorios de investigación”, detalla el doctor Marco-Contelles.
“De hecho, las hipótesis clásicas para tratar la enfermedad de Alzheimer, como la
colinérgica, del beta-amiloide y de la proteína tau, no han sido capaces hasta ahora de
identificar una molécula eficaz y eficiente, y no lo harán posiblemente mientras no se
aborde su diseño integrando en una sola molécula motivos farmacóforos, funcionales y estructurales, que sean capaces de desencadenar, simultáneamente, respuestas positivas en diversas dianas biológicas implicadas en la enfermedad”, añade el
investigador.
Moléculas TRIpotentes
La pregunta -advierte Marco-Contelles- estriba en decidir cuáles y cuántas dianas
biológicas se van a seleccionar para su diseño, partiendo de unas premisas simples y
generales, como, por ejemplo, que sea una pequeña molécula, permeable,
antioxidante, con capacidad antagonista de biometales, y neuroprotectora. “Esta
pregunta la hemos abordado diseñando moléculas TRIpotentes, que sean capaces de
inhibir las colinesterasas (enzimas que catalizan la hidrólisis del neurotransmisor
acetilcolina, en la sinapsis, en colina y ácido acético), y las monoamino oxidasas A/B
(enzimas que catalizan la oxidación de monoaminas y la degradación de
neurotransmisores, como serotonina, noradrenalina), y que fueran antagonistas del
receptor de histamina H3R, cuya regulación es bien sabido que permite la liberación de
estos neurotransmisores, tanto en condiciones normales como patológicas, lo que
supone que las moléculas que actúen sobre H3R pueden tener uso terapéutico en la
enfermedad de Alzheimer. Esta apuesta original nos ha permitido identificar la molécula MBA354, con el perfil farmacológico in vitro deseado, equilibrado, y con potencias de inhibición o interacción a nivel nanomolar, y como un compuesto-hit, pues, permeable a la barrerahematoencefálica, antioxidante y neuroprotector”, explica el investigador.
“La molécula ha mostrado un significativo efecto pro-cognitivo en un modelo in vivo de la enfermedad de Alzheimer, resultado que nos van a permitir ulteriores desarrollos
encaminados a encontrar un compuesto-lead para su terapia”, concluye.
Sobre esta investigación se ha presentado una solicitud de patente el pasado 23 de
agosto en la Oficina Española de Patentes y Marcas (Madrid), con el título: Nuevos
compuestos con capacidad antioxidante que combinan la inhibición de las enzimas
monoaminoxidasas y colinesterasas y la interacción con el receptor de histamina 3, su
procedimiento de obtención y composiciones farmacéuticas que los contienen, siendo
los inventores: José Luis Marco Contelles, Francisco López Muñoz, Holger Stark,
Stefanie Hagenow, y Rona R. Ramsay, y los solicitantes: Consejo Superior de
Investigacioens Científicas y Universidad Camilo José Cela.
