En un estudio, recogido en la prestigiosa revista Science, el investigador Francisco José Roca Soler de la Universidad de Murcia (UMU), junto al personal investigador de la Universidad de Cambridge, identifica un proceso mitocondrial que agrava la tuberculosis.
Los macrófagos son glóbulos blancos que actúan como soldados, patrullando y eliminando microorganismos patógenos para defendernos contra infecciones, incluida la tuberculosis, una grave enfermedad infecciosa que provoca varios miles de muertes al día a nivel mundial. Francisco José Roca ha constatado que el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), una proteína inflamatoria producida principalmente por glóbulos blancos y que es beneficiosa en el control de muchas infecciones, puede pasar de protectora a perjudicial en el contexto de la tuberculosis. Un exceso de TNF mata de forma prematura a los macrófagos, permitiendo que las bacterias puedan crecer de forma descontrolada, lo que implica un aumento de la severidad de la infección y del riesgo para el paciente.
Tras doctorarse en la UMU, Roca, investigador UMU-IMIB, se incorporó al laboratorio liderado por Lalita Ramakrishnan, un laboratorio de referencia a nivel mundial en el campo de la tuberculosis, hasta su incorporación a la UMU en 2021 como investigador Ramón y Cajal. “Mi sueño era descubrir los mecanismos moleculares de estos efectos beneficiosos, sin embargo, he dedicado los últimos doce años de mi vida a estudiar cómo el mismo TNF, cuando es producido en exceso, se convierte en perjudicial y aumenta la severidad de la tuberculosis”, afirma el investigador.
La investigación de Roca está enfocada en el estudio de este papel nocivo del TNF en tuberculosis, y en la búsqueda de tratamientos alternativos que vayan dirigidos contra procesos en el paciente. Estos se usarían en combinación con antibióticos que atacan procesos en la bacteria con el objetivo de acortar el tiempo de tratamiento, cuya duración actual es de al menos seis meses con una combinación de antibióticos que no están libres de toxicidad.
Para desarrollar sus trabajos de investigación, Roca utiliza larvas de pez cebra infectadas con Mycobacterium marinum, una bacteria relacionada genéticamente con la bacteria causante de la tuberculosis humana. M. marinum infecta de forma natural al pez cebra, provocando una enfermedad similar a la tuberculosis. El pez cebra puede ser manipulado genética y farmacológicamente en el laboratorio, y además sus larvas son transparentes. “Esto es de vital importancia y es donde reside su poder como modelo de estudio, ya que permite observar procesos biológicos ocurriendo en tiempo real y en animales vivos bajo diversas condiciones experimentales, y estudiar cómo estas manipulaciones impactan en la infección”, nos cuenta el investigador.
En los últimos años, Roca ha descubierto que el TNF provoca estrés oxidativo en forma de especies reactivas de oxígeno en las mitocondrias (mROS), lo que finalmente causa la muerte de los macrófagos que las albergan. La incógnita se encontraba en saber cómo se desarrolla tal proceso.
Las mitocondrias, “centrales de energía de la célula”, clave para comprender la incógnita
Durante el transporte de electrones normal para generar energía, la cadena respiratoria mitocondrial se encarga de recibir electrones procedentes de las moléculas que se oxidan durante el metabolismo celular. En este último estudio, Roca y sus colegas de la Universidad de Cambridge en Reino Unido (Molecular Immunity Unit en MRC-LMB y MRC-MBU) muestran que el TNF induce la generación de mROS mediante transporte de electrones reverso (RET). El proceso de RET se produce por un exceso en los electrones que entran en la cadena respiratoria mitocondrial, la cual cambia el sentido de funcionamiento, generando mROS.
El TNF es capaz de producir un aumento en la cantidad de electrones aumentando la entrada del aminoácido glutamina al macrófago, la cual, en lugar de ser usada como “ladrillos” para formar nuevas proteínas, es transformada en succinato, un componente del ciclo de Krebs, lo que provoca un aumento repentino en el metabolismo energético de la célula y en la cantidad de electrones que entran en la cadena respiratoria, iniciando el proceso de RET.
Los resultados de Roca identifican procesos en el huésped, que podrían ser interceptados con fármacos que han sido usados en clínica durante mucho tiempo para tratar otras enfermedades, y que podrían incrementar la batería de fármacos para combatir la tuberculosis. El investigador concluye que este trabajo “abre las puertas a otros campos clínicos, ya que el TNF está relacionado con otras enfermedades inflamatorias que podrían compartir aspectos comunes con su papel nocivo descubierto en tuberculosis”.
Referencia bibliográfica:
https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/science.abh2841
Tumor necrosis factor induces pathogenic mitochondrial ROS in tuberculosis through reverse electron transport. Roca, FJ., Whitworth, LJ., Prag, HA., Murphy, MP., Ramakrishnan, L. Science
MRC-Laboratorio de Biología Molecular (MRC-LMB) de Cambridge:
https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/pathway-behind-pathogenic-mechanism-of-tuberculosis-identified
Francisco José Roca Soler, Ph.D.
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular B e Inmunología.
Patología de Enfermedades Infecciosas, Microbiología Clínica y Medicina Tropical.
Instituto de Investigación Biomédica de Murcia (IMIB-Arrixaca) Universidad de Murcia.
