Una bacteria habitual del intestino humano puede inutilizar uno de los anticuerpos que protegen las mucosas gracias a un mecanismo molecular que hasta ahora se desconocía. Los investigadores han logrado visualizar cómo Thomasclavelia ramosa reconoce la inmunoglobulina IgA2 y corta una de sus regiones esenciales, un hallazgo que podría sentar las bases para desarrollar futuras terapias contra enfermedades causadas por la acumulación de anticuerpos defectuosos.
El estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), ha permitido describir la interacción entre la enzima bacteriana y el anticuerpo justo antes de que se produzca el corte. La investigación se ha realizado en el laboratorio con fragmentos de anticuerpos humanos y abre una nueva vía para estudiar cómo modificar estas enzimas con fines terapéuticos.
Así consigue la bacteria romper el anticuerpo IgA2
La inmunoglobulina A (IgA) constituye una de las primeras barreras defensivas del organismo. Protege las mucosas, que mantienen una amplia superficie de contacto con el entorno. “Es el principal anticuerpo que protege las mucosas del cuerpo, con una superficie de unos 400 metros cuadrados”, destaca Francesc Xavier Gomis-Rüth, investigador del Instituto de Biología Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).
Algunas bacterias producen enzimas llamadas peptidasas, capaces de cortar los anticuerpos IgA y desactivar su función. Aunque se conocía cómo actúan estas enzimas sobre la subclase IgA1, predominante en la sangre, la IgA2, presente especialmente en las mucosas y el colon, ofrece una mayor resistencia a este tipo de ataques.
Thomasclavelia ramosa es una excepción: esta bacteria comensal, que habitualmente vive en el intestino sin causar daño, puede romper tanto la IgA1 como la IgA2. Hasta ahora, sin embargo, no se había descrito cómo conseguía cortar esta última.
El equipo ha descubierto que la enzima de la bacteria reconoce una estructura del anticuerpo con forma de lazo, que funciona como una clavija encajada en una cavidad de la propia enzima. Cuando ambas moléculas se acoplan, un enlace interno del anticuerpo gira unos 180 grados y abre una especie de puerta. Este movimiento coloca la bisagra del anticuerpo frente a la zona de corte de la enzima, como si preparase unas tijeras para actuar.
“Los anticuerpos tienen forma de Y: sus dos brazos reconocen a los microbios y el tronco ayuda a eliminarlos. La bisagra es la zona flexible que une ambas partes, de modo que, al cortarla, la enzima separa los brazos del tronco e inutiliza el anticuerpo”, explica Francesc Xavier Gomis-Rüth.
Criomicroscopía para captar el instante previo al corte
Observar este proceso era especialmente difícil porque la unión entre la enzima y el anticuerpo dura muy poco: en cuanto se acoplan, la enzima corta el anticuerpo. Para estudiar ese momento, los investigadores estabilizaron ambas moléculas mediante un enlace químico denominado puente disulfuro y utilizaron una versión de la enzima incapaz de realizar el corte.
A continuación, recurrieron a la criomicroscopía electrónica, una técnica que permite reconstruir estructuras biológicas en tres dimensiones a partir de miles de imágenes obtenidas de muestras congeladas a temperaturas ultrafrías. Así identificaron dos estados de la interacción: uno en el que la enzima reconoce al anticuerpo y otro inmediatamente anterior al corte.
Las imágenes se obtuvieron en la plataforma de criomicroscopía del IBMB-CSIC, en el Sincrotrón ALBA, en Barcelona, y en el sincrotrón europeo ESRF, en Grenoble (Francia).
El trabajo está liderado por Francesc Xavier Gomis-Rüth y Ulrich Eckhard, ambos investigadores del IBMB-CSIC, y cuenta con la participación del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), la Universidad de Barcelona y la Universidad Grenoble-Alpes, en Francia.
Una posible vía para investigar nuevas terapias
El mecanismo descrito ayuda a explicar por qué la enzima de T. ramosa puede cortar las dos subclases de IgA. Mientras que las enzimas de otras bacterias actúan sobre una región de la bisagra de la IgA1 que no está disponible del mismo modo en la IgA2, la enzima estudiada reconoce una estructura en forma de lazo compartida por ambos tipos y corta al principio de la bisagra.
Sobre todo, explica Gomis-Rüth, “este trabajo abre una base racional para el desarrollo de la ingeniería de peptidasas específicas de IgA como agentes terapéuticos”, para eliminar anticuerpos IgA defectuosos.
Esta posibilidad se encuentra todavía en una fase temprana de investigación. A largo plazo, el conocimiento del mecanismo podría ayudar a diseñar enzimas capaces de eliminar selectivamente anticuerpos defectuosos relacionados con enfermedades como la nefropatía por IgA, que afecta a los riñones, o la vasculitis por IgA, que provoca inflamación de los vasos sanguíneos.
Otra línea de investigación consistiría en bloquear la enzima bacteriana para proteger la IgA intestinal, que contribuye al control de la inflamación. Esta estrategia podría estudiarse en el contexto de enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque el trabajo no demuestra todavía que estas aplicaciones sean eficaces en pacientes.
