En la actualidad, los medicamentos usados en el tratamiento del Alzheimer ofrecen un alivio cortoplacista a dificultades como la pérdida de memoria, la concentración y el dolor, pero con química computacional se modelaron 109 “ligandos multifuncionales”, sustancias que atacan algunos puntos clave como la desregulación del cobre en el cerebro y su relación con el estrés oxidativo o el deterioro de las células; se encontraron 19 posibles candidatos a fármacos.
Al igual que otros metales como el zinc o el hierro, el cobre es esencial para el funcionamiento neuronal; sin embargo, en el Alzheimer parece haber un desequilibrio, hasta ahora inexplicable, de sus niveles en distintas regiones cerebrales.
Tal situación hace que el cobre se fusione en el cerebro con sustancias como los péptidos (moléculas compuestas por aminoácidos), en este caso con uno conocido como “beta amiloide”, que al reaccionar produce el estrés oxidativo, proceso que vence las defensas cerebrales y mata las neuronas dando lugar a daños importantes en etapas tempranas de la enfermedad.
Ante este problema, que a veces parece no tener salida, Nicolás Puentes Díaz, magíster en Ciencias – Química de la Universidad Nacional de Colombia (UNAL), junto con el grupo de investigación Química Cuántica y Computacional (QCC), evaluó de manera computacional las propiedades de 109 ligandos con potencial para revertir el deterioro de las células cerebrales, y atrapar y regular el cobre.
De los 19 posibles candidatos hallados, 8 tendrían acción antioxidante, es decir que poseerían la capacidad de revertir el estrés oxidativo gracias a procesos relacionados con cargas eléctricas, ya que se observó que tienen un voltaje más alto que el resultante de la producción de las moléculas reactivas de oxígeno dañinas.
Los otros 8 ligandos encontrados, llamados “redistribuidores”, tomarían el cobre que está en exceso para redistribuirlo en el interior de las neuronas.
“El efecto antioxidante es similar al de una pila doméstica, en el que su voltaje determina el poder con que hará que algo funcione gracias a la electricidad. De la misma forma ocurre con los ligandos: cuando están por encima de 0,3 voltios son muy poderosos y podrían mermar el estrés oxidativo, mientras que cuando están por debajo no pueden hacerlo, pero sí podrían redistribuir el exceso de cobre”, explica el investigador.
Agrega que “también hubo otros 3 ligandos cuya función fue muy novedosa, ya que tendrían la particularidad de estabilizar y suprimir totalmente las interacciones dañinas del cobre, por lo que funcionarían como un chaleco de fuerza que no dejaría actuar al metal imposibilitando su unión o reacción dañina; a este efecto lo llamamos mecanismo supresor”.
Aportes de la química computacional
Todos los hallazgos de este trabajo se dieron gracias a un campo de la química que cada vez toma más fuerza en la ciencia: la química computacional. En este se aprovechan herramientas de la mecánica cuántica por computadora para llegar a una mayor profundidad que otros modelos clásicos, y analizar en detalle las propiedades de las sustancias, lo cual es fundamental para los ligandos.
Así mismo, ofrece la posibilidad de aprovechar las herramientas tecnológicas actuales para simular lo que ocurriría en el cerebro de un paciente con Alzheimer si se le administrara una dosis de algunos de los ligandos por vía oral.
“Existen cuatro criterios clave que ayudan a determinar que los ligandos son funcionales; estos son: (i) que la estructura del ligando sea fácil de absorber por el ser humano y que no se degrade por efecto del organismo; (ii) que sea capaz de llegar el cerebro, por lo que se le dan las ‘coordenadas’ precisas de dónde actuar, (iii) que al unirse al cobre tenga el voltaje adecuado según el daño en que se pretende ayudar, y (iv) que por supuesto tenga la afinidad suficiente para unirse al cobre, ¡como una pieza de Lego!”, indica el experto.
Para la investigación se usaron distintos softwares especializados, entre ellos Avogadro y Gaussian 16, con los cuales se pueden diseñar lo que serían los átomos y enlaces de las moléculas para así poder evaluar las propiedades de estos ligandos con el cobre; con el primero se puede diseñar y pulir la forma de la molécula, y con el segundo calcular mediante métodos de mecánica cuántica las propiedades termodinámicas, cruciales para el análisis de los criterios mencionados.
Por el momento los ligandos están en una fase simulada, etapa inicial gracias a la cual se disminuyen costos, tiempo y esfuerzo en ensayos experimentales, pero para llegar a convertirse en fármacos aún tienen que pasar un largo proceso por etapas de análisis y experimentación clínica, para que en un futuro entidades como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) apruebe su seguridad y efectividad, y se puedan utilizar en pacientes.
