El cáncer de páncreas es uno de los más difíciles de tratar. Los fármacos actuales pierden efectividad a los meses de su administración porque el tumor desarrolla resistencias. Sin embargo, todo esto puede cambiar gracias a una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). El equipo científico, liderado por Mariano Barbacid, ha conseguido eliminar el tumor en ratones, un paso fundamental y prometedor, para mejorar el tratamiento de esta enfermedad.
Concretamente, el Grupo de Oncología Experimental del CNIO, ha logrado evitar la aparición de resistencias a los tratamientos en modelos animales mediante una triple terapia combinada. De esa forma ha logradoo la regresión completa y duradera de los tumores sin efectos secundarios significativos.
Los resultados se han publicado en la prestigiosa revista científica PNAS y abre la puerta al desarrollo de tratamientos que tengan los mismos efectos en seres humanos. “Estos estudios abren una vía para diseñar nuevas terapias combinadas que puedan mejorar la supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas [el cáncer de páncreas más común]”, afirman los autores en PNAS. “Estos resultados marcan el rumbo para desarrollar nuevos ensayos clínicos”.
Eliminar la resistencia al tratamiento
Los primeros fármacos dirigidos a dianas moleculares de cáncer de páncreas se aprobaron en 2021, después de medio siglo sin mejoras respecto a la quimioterapia convencional. Estos nuevos fármacos bloquean la acción de KRAS, un gen mutado en el 90% de las personas con cáncer de páncreas; su eficacia sin embargo es modesta, porque al cabo de unos meses el tumor se vuelve resistente.
Este problema de las resistencias a los fármacos inhibidores de KRAS es el que aborda el nuevo estudio de Barbacid, pionero tanto en la investigación de KRAS como en el desarrollo de modelos animales para cáncer de páncreas.
Cómo se neutraliza la resistencia a los fármacos
La estrategia del grupo del CNIO ha sido bloquear la acción del oncogén KRAS en tres puntos, en vez de solo en uno -es más difícil que una viga se parta si se la fija al techo por tres sitios, en lugar de solo en un punto-. Y, en efecto, después de eliminar genéticamente tres moléculas de la vía de señalización de KRAS en modelos de ratón, los tumores desaparecieron de manera permanente.
Aplicar la misma estrategia en pacientes implica buscar fármacos que bloqueen la vía molecular de KRAS en los mismos tres puntos. El equipo empleó una terapia triple, que combinaba un inhibidor de KRAS disponible para estudios experimentales (daraxonrasib); un fármaco aprobado para ciertos adenocarcinomas de pulmón (afatinib); y un degradador de proteínas (SD36).
El tratamiento se aplicó a tres modelos de ratón de adenocarcinoma ductal de páncreas, y en todos se indujo “una regresión significativa y duradera de estos tumores experimentales sin provocar toxicidades significativas”, escriben los autores.
“Este estudio describe una terapia triple combinada (…) que induce la regresión robusta de modelos experimentales de adenocarcinoma ductal de páncreas, y evita la aparición de resistencias. Esta triple combinación es bien tolerada en ratones”, afirman en PNAS.
Hacia un ensayo clínico, pero todavía no
En cuanto a los siguientes pasos, Barbacid explica que “es importante entender que, si bien nunca se habían obtenido resultados experimentales como los aquí descritos, todavía no estamos en condiciones de llevar a cabo ensayos clínicos con la triple terapia”.
“El camino para optimizar la terapia de triple combinación descrita aquí para su uso en un escenario clínico no será fácil”, se afirma en PNAS. “(..) A pesar de las limitaciones actuales, estos resultados podrían abrir la puerta a nuevas opciones terapéuticas para mejorar el resultado clínico de los pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas en un futuro no muy lejano”.
Participación de la Universidad de Murcia
Francisco Sánchez Bueno, profesor emérito de la Universidad de Murcia (UMU), cirujano del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca e investigador del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) ha participado en la investigación del CNIO.
La colaboración de Francisco Sánchez Bueno ha sido clave y ha consistido en el envío continuado de muestras de patología tumoral humana al CNIO para su análisis e investigación. Según ha destacado el propio Barbacid en declaraciones a los medios de comunicación, Sánchez Bueno ha sido el único cirujano de España que ha remitido muestras de tumores de páncreas durante el desarrollo del proyecto, desde el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca.
“Nos ha mandado un tumor todas las semanas”, ha señalado Barbacid, quien ha lamentado la escasa colaboración de otros centros hospitalarios y ha hecho un llamamiento a cirujanos y patólogos para facilitar muestras humanas que permitan avanzar en la investigación.
