El grupo de Inmunobiología y Trasplante de la Universidad de León (ULE), integrado por los profesores José Ignacio Rodríguez-Barbosa y María Luisa del Río González, trabaja desde hace más de dos décadas en la modulación del intercambio de señales que permiten la comunicación entre las células presentadoras de antígeno y las células T, con el fin de disminuir o aumentar la respuesta inmunitaria.
Para abordar este objetivo, este equipo desarrolla anticuerpos monoclonales y proteínas recombinantes, estas últimas actúan a modo de señuelos, permitiendo interrumpir la interacción entre los ligandos moleculares expresados en las células presentadoras de antígeno y los receptores potenciadores o inhibidores de las células T. De esta manera, explican que se puede deprimir la respuesta inmunitaria en trasplante o aumentarla en el caso de querer potenciar nuestros sistemas de defensa frente al cáncer.
Cómo son lo medicamentos de última generación contra el cáncer
“Este conjunto de intervenciones terapéuticas forma parte de los medicamentos de nueva generación biológicos, cuyo estudio es parte de la rama de la inmunología que se conoce como inmunoterapia. Esta terapia utiliza el sistema inmunitario del individuo estimulando sus propias defensas para poder combatir al cáncer o las infecciones por microorganismos patógenos”, subrayan.
Entre los diferentes tipos de inmunoterapia, se pueden incluir la inmunoterapia activa basada en vacunas contra el cáncer y la inmunoterapia pasiva que consiste mediante la administración de anticuerpos monoclonales frente a marcadores específicos de las células tumorales o sobre moléculas que actúan como inhibidores de puntos de control del sistema inmunitario, así como las proteínas recombinantes bloqueantes de interacciones moleculares ligando/receptor.
A esto se suma, indica Del Río González, que la inmunoterapia celular está basada en el uso de células T manipuladas genéticamente para que expresen un receptor de antígenos quiméricos. En esencia, detalla Rodríguez-Barbosa, se trata de linfocitos T que se modifican mediante ingeniería genética para que expresen una molécula de anticuerpo acoplada a un sistema de activación de células T que al localizar la célula cancerosa es capaz de destruirla, “muy efectivo en el tratamiento de tumores hematopoyéticos”.
El sistema inmunitario, un freno para los tumores
En esta línea, comenta que los puntos de control del sistema inmunitario funcionan como “frenos de la respuesta” y “son esenciales” en el mantenimiento de la tolerancia a lo propio, prevención de autoinmunidad, así como para el control de la duración y extensión de la respuesta inmunitaria, con la meta de minimizar los daños tisulares colaterales de la misma. “Los ligandos que controlan estos puntos de control del sistema inmunitario están con frecuencia sobreexpresados en las células tumorales o en las células no transformadas dentro del propio microambiente tumoral y comprometen la capacidad del sistema inmunitario para desarrollar una respuesta antitumoral efectiva”.
Entre los inhibidores de punto de control mejor estudiados, destacan las interacciones PD-1/PD-L1 y CTLA-4/B7-1/B7-2. La expresión de PD-L1 en el tumor impide que las células T antitumorales destruyan el tumor, ya que son capaces de inhibir su función a través del receptor coinhibidor PD-1. El bloqueo de la unión de PD-L1 a PD-1 con un inhibidor del punto de control inmunitario como pueden ser los anticuerpos monoclonales dirigidos frente a PD-L1 o PD-1 permite que las células T, superen la inhibición que les induce el tumor y, por lo tanto, puedan ser reconocidas y eliminadas. En este sentido, en el año 2010 se aprobó por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el primer anticuerpo monoclonal dirigido frente al immune checkpoint CTLA-4 (Ipilimumab) para el tratamiento del melanoma. Más tarde, la FDA aprobó dos tratamientos dirigidos frente a la vía de señalización PD-1/PDL1.
En línea con lo anterior, estos investigadores de la ULE trabajan para identificar y validar como dianas terapéuticas nuevos grupos de moléculas de las que se sirve el tumor para inhibir a las defensas y que les permitan evadir la respuesta antitumoral y colonizar el individuo a través de las temidas metástasis. Y es que, según reconocen, los anticuerpos monoclonales y las proteínas recombinantes solubles constituyen los medicamentos biológicos más innovadores en la medicina actual para el tratamiento de numerosas enfermedades inflamatorias y en la terapia del cáncer.
Dependiendo de la actividad biológica, María Luisa del Río González asegura que pueden ser utilizados para potenciar la respuesta inmunitaria como en el caso del tratamiento del cáncer o, por otra parte, para disminuirla, como los que son usados en la inmunoterapia frente al rechazo de órganos. Con estas herramientas y la ayuda de modelos murinos preclínicos de enfermedad, trasplante celular o de tejidos y el uso de líneas celulares tumorales trasplantables, pueden recrear la enfermedad humana para estudiarla en el laboratorio y así, encontrar nuevos tratamientos innovadores que puedan aplicarse a los seres humanos, una vez superados los ensayos clínicos de eficacia, seguridad y toxicidad correspondientes.
En el artículo publicado en la revista biomédica Frontiers in Immunology han eliminado la expresión de la molécula PD-L1 en una línea tumoral trasplantable que sirve de modelo para un tumor hematopoyético linfoide. La contribución de las células naturales asesinas al rechazo de tumores en el contexto de la interacción PD-1/PDL1, ha estado sujeta en los últimos años a un enorme debate científico. Para dilucidar el papel de la expresión de PD-L1 en las células tumorales y conocer las consecuencias de su unión a su receptor PD-1 en las células citotóxicas (células natural killer y linfocitos T CD8), los investigadores leoneses generaron una línea tumoral deficiente en PD-L1 mediante la aplicación de la tecnología CRISPR/Cas9. De esta manera, pudieron comparar el comportamiento de las células tumorales control que expresan PD-L1 frente a las células tumorales deficientes en PD-L1, a las que se les había eliminado la expresión de dicha molécula.
Los resultados experimentales indicaron que las células tumorales deficientes en PD-L1 colonizaban de manera ineficiente el bazo y el hígado de los animales. Demostraron que las células naturales asesinas no dependían de PD-1 para su función y eran capaces de eliminar a las células tumorales con una eficiencia similar, con independencia de la expresión de PD-L1, mientras que la expresión de PD-L1 en células tumorales A20 protegía al tumor frente al rechazo por las células T CD8.
De esta manera, confirmaron el papel del ligando co-inhibidor PD-L1 como modulador de la respuesta inmunitaria mediada por células T citotóxicas, mientras que el bloqueo de esta interacción no afectaría a la actividad funcional de las células naturales asesinas. “La expresión de PD-L1 en células tumorales de leucemia modula las respuestas mediadas por células T CD8 a antígenos específicos de tumor, pero no contribuye a inhibir la respuesta mediada por las células naturales asesinas, que se correlaciona con la incapacidad de detectar la expresión de PD-1 en estas células, cuando se encuentran infiltrando los tumores”, resume José Ignacio RodríguezBarbosa, quien sostiene que han colaborado de manera estrecha con el Instituto de Biomedicina de Sevilla y la Universidad de Fribourg, en Suiza.
