Por Pedro Pablo Medina Vico.
Director de la Cátedra “Héroes contra la Leucemia” (leucemiainfantil.ugr.es). Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I de la Universidad de Granada.
Nuestro ADN se puede asimilar a un complejo manual de instrucciones que han de leer cada una de nuestras células para constituir y hacer funcionar una maquinaria tan compleja como la que constituye el ser humano. Esta información se guarda dentro de cada célula de nuestro organismo en un texto increíblemente extenso que contiene 6.500 millones de caracteres escritos con un alfabeto de 4 letras. Con estos mismos caracteres se podrían escribir 300.000 Quijotes.
Pero la forma en que se guarda poco se asemeja a un libro, la información se guarda en cadenas de ADN que se leen de forma lineal. Si cogiésemos el ADN de una célula y lo pusiéramos estiradito, conformaría una cadena de dos metros. Quizás dos metros no sea un número que nos impresione, pero teniendo en cuanta que ese texto está en cada una de los treinta billones de células que componen nuestro organismo: si uniéramos todas esas las cadenas medirían sesenta billones de metros, y con ellas podríamos cubrir la distancia de la tierra al sol 400 veces.
Juan Carlos Álvarez (izquierda) y Álvaro Andrades (derecha), primeros autores del trabajo dirigido por Pedro Pablo Medina Vico, en su laboratorio del laboratorio de investigación Genética y Oncológica (GenyO) de la Universidad de Granada.
Estas cifras marean, pero ¿Realmente usamos tantísima información para fabricar nuestros componentes? ¿Necesitamos un manual del tamaño de 300,000 quijotes para hacernos funcionar? Los científicos conocen la respuesta para esta pregunta desde décadas, y es que no toda la información que almacenamos es igualmente de relevante.
Y es que, tenemos almacenada la información de una manera un tanto particular. Esto se debe a que para fabricar los componentes que necesitan nuestras células sólo necesitamos fragmentos de información, que están separados por otros fragmentos que no se deben de leer y han de cortarse y eliminarse para que se pueda generar el componente adecuado.
Este proceso de cortar y empalmar secuencias recibe el nombre de “ayuste”, un término más conocido en náutica y que hace mención a la amarradura de dos cabos (cuerdas) por sus extremo. Este ayuste molecular (splicing en inglés), fue estudiado por Richard Roberts y Phillip Sharp, y merced a ello consiguieron el premio Nobel de Medicina en 1993.
Pues bien, si no se realizan estos cortes y empalmes de información de manera precisa no se crean productos funcionales, lo cual puede ser muy grave si los productos son importantes para frenar enfermedades. Así, si el componente que queremos fabricar sirve para frenar tumores ¿podríamos correr el riesgo de padecer cáncer si se realizan mal estos cortes y empalmes?
Parte de esta respuesta la ha desvelado recientemente un grupo de científicos pertenecientes a la Universidad de Granada, el instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.GRANADA) y del Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENyO).
En este trabajo, publicado recientemente en la revista internacional más relevante en el campo de la hematología, los investigadores han descubierto que se acumulan mutaciones en el ADN que impiden que se genere un corte y empalme correcto cuando se leen genes relevantes para frenar el desarrollo de linfomas.
A la derecha se puede observar la síntesis de una proteína mutante-BCL7A) encontrada en pacientes tumorales y que sufre un proceso de corte y empalme erróneo que le impide ejercer sus actividades frenando tumores. A la izquierda se mostraría un proceso de corte y empalme correcto, que crearía una proteína BCL7A cuya actividad es capaz de frenar la formación de linfomas. Autor infografía: Pedro Medina.
“El linfoma es un tipo de cáncer que afecta a células del sistema inmunitario denominadas linfocitos. Según la Sociedad Española de Oncología Médica, en 2021 se diagnosticaron más de diez mil nuevos casos de linfoma en España, siendo el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) el subtipo más frecuente y uno de los de peor pronóstico. Desgraciadamente, entorno al 35-45% de los pacientes no sobreviven a los cinco años tras su diagnóstico.” Comentan Álvaro Andrades Delgado y Juan Carlos Álvarez, primeros autores de esta publicación científica.
El equipo de investigación ha examinado los datos del ADN de más de mil quinientos pacientes con estos tumores (LDCBG) en búsqueda de nuevas mutaciones que puedan estar relacionadas con la enfermedad. Tras un profundo análisis, los investigadores observaron que a la comunidad científica les habían pasado desapercibidas las acumulaciones de mutaciones en estas regiones específicas de ADN que marcan las “señales de corte y de empalme” y que estaban presentes en genes importantes que frenan el desarrollo del linfoma.
¿Podrían tener aplicaciones farmacológicas estos resultados?
Estos hallazgos pueden tener relevancia desde un punto de vista clínico. De hecho, dentro del grupo de investigación multidisciplinar han participado farmacéuticos con un especial interés en mejorar el tratamiento que reciben los pacientes con estos tumores (LDCBG), que forman el grupo de los que peor pronóstico tienen dentro de los linfomas.
De entre los genes que acumulaban estas mutaciones en las regiones de corte y empalme se encuentra CD79B, cuyas mutaciones se han propuesto para el diagnóstico molecular de linfomas y pueden ayudar a predecir la eficiencia en el tratamiento específicos utilizando fármacos como el ibrutinib. Los investigadores plantean continuar con sus investigaciones para contar con métodos más precisos y personalizados para diagnosticar y elegir el tratamiento farmacológico más eficaz para cada paciente.
(*) Información del artículo: https://authors.elsevier.com/a/1evgz1UYwfXoe
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