La investigadora Carmen Fernández, del CIB-CSIC y autora de ‘Cómo se fabrica un medicamento’ explica las fases que debe cumplir un fármaco o vacuna desde que sale del laboratorio hasta que se comercializa.
¿Te has preguntado alguna vez cómo llega un medicamento o una vacuna a la farmacia? ¿Qué etapas debe superar desde que los investigadores empiezan a trabajar en su laboratorio hasta que tú puedes recibirlo como tratamiento para una afección? ¿Cómo se sabe que funciona? ¿Y que es seguro?
Que un compuesto llegue a convertirse en medicamento, o que podamos tener una vacuna que prevenga de una determinada infección, es un proceso tortuoso en el que deben superarse una serie de etapas caracterizadas fundamentalmente por dos aspectos: son largas y son costosas. En promedio, recibir la autorización de comercialización de un medicamento o vacuna toma entre 10 y 15 años y cuesta aproximadamente 2.500 millones de euros. Y no solo eso, debemos tener en cuenta que en esa carrera de obstáculos nos encontramos a aproximadamente 10.000 compuestos en la línea de salida y es uno, con suerte, el que resulta vencedor. Todos los demás han ido tropezando con alguna de las vallas del camino. Este es el recorrido:
Descubrimiento
La línea de salida pasa por definir cuáles son los factores alterados en la enfermedad para la que buscamos solución terapéutica. Hay que identificar la diana terapéutica, el objetivo al que van dirigidos nuestros fármacos, y validarla, comprobar que es la causa principal de la enfermedad y no una más de las respuestas del organismo. Este proceso es complejo, ya que normalmente no es una sola ruta la que se ve afectada, sino que las enfermedades son multifactoriales. Es un trabajo que se hace en el laboratorio, sobre modelos de enfermedad y haciendo aproximaciones moleculares, genéticas, clínicas e incluso computacionales.
Optimización
Identificada y validada la diana terapéutica, hay que diseñar los compuestos bioactivos, las moléculas que pueden interactuar con ella. Como con las llaves y las cerraduras, hay especificidad en cuanto a las características que tiene que tener esa molécula para interaccionar con su diana y modularla, bien sea bloqueándola, inhibiéndola o activándola, según se requiera para el caso concreto. Hay muchas estrategias interrelacionadas, tanto experimentales como computacionales, para definir esas moléculas prototipo (fármacos) y posteriormente sintetizarlas para realizar los primeros ensayos biológicos.
Eficacia preclínica
Al interaccionar con su diana en el organismo, los fármacos provocan modificaciones bioquímicas específicas modulando procesos patológicos o alterando funciones fisiológicas, es decir, produciendo efectos terapéuticos o, por el contrario, efectos tóxicos. Es por esto que, llegados a este punto, hay que estudiar la seguridad y toxicidad de estos fármacos tanto in vitro (en tubos de ensayo, o cultivos celulares) como in vivo (en animales de experimentación, y sometidos a una estricta regulación) para descartar posibles efectos perjudiciales para la salud de los seres humanos. Es el puente entre el laboratorio y la fase clínica, ya en humanos, donde se estudiará la eficacia terapéutica del fármaco.
Los resultados de todos estos estudios establecen parámetros esenciales del fármaco: su actividad biológica, la toxicidad y efectos secundarios del fármaco (su seguridad) y, por último, la formulación del mismo. Toda esta información se recoge en la solicitud de fármaco nuevo en investigación (IND) y se proporciona a las agencias reguladoras –Agencia Europea del Medicamento (EMEA), Agencia Española del Medicamento (AEMPS), Food and Drug Administration (FDA), etc.- con objeto de obtener el permiso para pasar a ensayos clínicos en humanos.
Ensayos clínicos:
Se estima que, de esos 10.000 compuestos de partida, han llegado a esta última etapa en torno a cinco. Los demás no han superado alguno de los pasos descritos anteriormente. Sin embargo, no se acaban aquí los obstáculos, sino que todavía quedan una serie de fases:
- Fase I, farmacología humana: busca demostrar la seguridad del compuesto y una orientación hacia la pauta de administración. Se estudiará la aparición de efectos dañinos, la tolerabilidad, los límites de las dosis y otros parámetros. Se realiza en grupos de ensayo pequeños, de 20 a 100 participantes, generalmente sanos.
- Fase II, exploración terapéutica: se sigue evaluando la seguridad, se determina la eficacia de la indicación propuesta, se caracteriza la dosis y se establecen las relaciones dosis-respuesta. Participarán pacientes voluntarios (de 100 a 500) seleccionados de acuerdo a criterios estrictos de homogeneidad de la muestra, con grupos control a los que se administra placebo frente a los que reciben el fármaco o vacuna en estudio.
- Fase III, confirmación terapéutica: se evalúan eficacia y seguridad del tratamiento experimental en las condiciones de uso habituales, monitorizando las reacciones adversas en tratamientos a largo plazo. Los grupos de estudio son más grandes (1000 a 5000) y con la intención de eliminar sesgos, se realizan ensayos de doble ciego y cruzados. Muchos efectos tóxicos, sobre todo los derivados de procesos inmunológicos, se observan por primera vez en esta fase, como ha sucedido con la vacuna de AstraZeneca y Oxford, de actualidad en estos momentos.
- Fase IV, aprobación/regulación: si se llega a este punto habiendo demostrado tanto eficacia terapéutica como seguridad, se solicita la comercialización del nuevo medicamento a las agencias reguladoras competentes, mediante un NDA (new drug application, solicitud de nuevo fármaco).
- Postautorización: a la línea de meta ha llegado nuestro medicamento, que ya podemos comercializar, pero la vigilancia no acaba. Ahora es cuando verdaderamente podemos conocer la relación beneficio-riesgo en la población general, y hacer un seguimiento en poblaciones especiales. También identificar reacciones adversas de baja frecuencia. Las empresas farmacéuticas deben seguir informando (cada tres meses el primer año, cada seis el segundo, y año a año posteriormente) de posibles efectos adversos, pudiendo retirarse ese medicamento del mercado de observarse estos.
Como hemos visto, el recorrido vital de un medicamento es caro, largo y dificultoso. Lo que funciona en un tubo de ensayo en el laboratorio no tiene por qué ser extrapolable al organismo humano y se requieren ensayos precisos y un control, documentación y regulación firme en cada etapa, que proporcione garantías de cara a su uso.
Lo que ha sucedido en estos días con la paralización de los ensayos de la vacuna desarrollada por Astrazeneca y Oxford confirma que los mecanismos regulatorios funcionan y que pese a haber avanzado a una velocidad inaudita, no se han ignorado los procedimientos claves en este proceso. Queda comprobar si esos efectos adversos se deben a la administración de la vacuna, lo que cancelaría el ensayo, o tienen otra causa, que permitiría retomarlo. Los plazos en ciencia son los que son y hay que ser prudentes ya que es la única forma de garantizar que cuando una vacuna para el SARS-CoV-2 llegue al mercado, lo haga con toda la seguridad y eficacia necesarias.
Carmen Fernández es investigadora del CIB-CSIC y autora del libro ¿Cómo se fabrica un medicamento?, de la colección ¿Qué sabemos de?, editada por Libros de la Catarata-CSIC.
